腫瘤化療止吐新藥福沙吡坦二甲葡胺的合成研究.pdf

1、本論文以阿瑞吡坦為原料，經(jīng)過(guò)N-磷?；⒚撈S基、成鹽等步驟合成了用于腫瘤化療過(guò)程中及化療后產(chǎn)生的惡心、嘔吐，以及手術(shù)后惡心、嘔吐等癥狀的注射用新藥——福沙吡坦二甲葡胺。經(jīng)IR、1H NMR、13C NMR、31P NMR和HRMS表征了所合成的化合物。
　　一、以阿瑞吡坦為原料，先后考察了亞磷酸二乙酯/CCl4、磷酸二芐酯/CCl4、磷酸二芐酯/Cl3CCN、焦磷酸四芐酯等磷酰化試劑對(duì)阿瑞吡坦的N-磷?；饔?，發(fā)現(xiàn)焦磷酸四芐酯是阿

2、瑞吡坦最適宜的 N-磷?；噭?。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，最終在以二氯甲烷為溶劑KOH為堿的條件下以95％的高收率得到阿瑞吡坦磷酸二芐酯，高于文獻(xiàn)報(bào)道的相似條件下的80%。該方法不但避免了使用DMSO、DMF等高沸點(diǎn)、難處理的溶劑，而且反應(yīng)收率高，條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)。此處圖表省略
　　二、一步法催化氫解脫芐基?？疾炝税⑷疬撂沽姿岫S酯在不同氫源（H2或HCO2NH4）條件下的Pd/C催化氫解脫芐基反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)阿瑞吡

3、坦磷酸二芐酯自身不穩(wěn)定，若條件不合適極容易發(fā)生去磷酰化生成阿瑞吡坦。最終我們篩選出以甲醇為溶劑，Pd/C為催化劑，氫氣為氫源的適宜氫解條件，方便地將阿瑞吡坦磷酸二芐酯催化脫芐基制得福沙吡坦,收率高達(dá)90%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的75%。該方法具有反應(yīng)時(shí)間短，收率高，副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。此處圖表省略
　　兩步法脫芐基方法。研究發(fā)現(xiàn)，阿瑞吡坦磷酸二芐酯在無(wú)水甲醇中回流可快速轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定性更高的阿瑞吡坦磷酸單芐酯。由阿瑞吡坦磷酸單芐酯經(jīng)P

4、d/C催化氫解制備福沙吡坦對(duì)反應(yīng)條件要求不苛刻。此方法可以有效避免阿瑞吡坦磷酸二芐酯在催化氫解條件下的去磷酰化作用，而且通過(guò)對(duì)阿瑞吡坦磷酸單芐酯中間產(chǎn)物的純化，能夠得到的純度更高的福沙吡坦，但是收率相對(duì)較低。此處圖表省略
　　三、探討了福沙吡坦和N-甲基-D-葡胺成鹽的條件和影響因素，最終以90%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物福沙吡坦二甲葡胺鹽，考察了產(chǎn)物的多種純化方法。HPLC檢測(cè)結(jié)果表明，我們合成的福沙吡坦二甲葡胺鹽經(jīng)純化后純度可達(dá)到99