b型糖尿病的藥物治療

1、2型糖尿病的藥物治療,口服降糖藥的分類和應(yīng)用胰島素的分類和應(yīng)用糖尿病治療模式的革新,在診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時(shí)并存,,糖尿病進(jìn)程,,,正常,代償期,糖尿病,胰島素抵抗,胰島素分泌,,,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,Weyer C,et al.. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,口服降糖藥分類,針對胰島素不足的藥物 1、β細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑 2、胰島

2、素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1針對胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動(dòng)劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學(xué)元素 6、11β-羥類固醇脫氫酶抑制劑 針對葡

3、萄糖產(chǎn)生過多的藥物 1、α-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑 3、葡萄糖促用劑 4、糖原合成促進(jìn)劑 5、糖原水解抑制劑 6、胰高糖素抑制劑,,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服降糖藥物的作用位點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素,,

5、,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪組織,肝臟,胰腺,肌肉,腸,I,G,碳水化合物,胃,?-糖苷酶抑制劑,,胰島素促泌劑磺脲類和氯茴苯酸,,口服降糖藥的選擇原則,療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用?。┮缽男裕ǚ幍姆奖阈裕﹤€(gè)體化（合理選擇病人）,胰島素促泌劑,,,,,β細(xì)胞生成胰島素并儲存在分泌小體中,,電壓門控鈣通道,,Ca++,Ca++

6、,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut 2),,G,,,,,,,,,,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性,S,R,K +,相關(guān)產(chǎn)品資料,磺脲類分類,第一代磺脲類甲磺丁脲－Tolbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliqu

7、idone,糖適平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲類格列美脲(亞莫利®),刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖,磺脲類降糖藥的作用機(jī)理,主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 與β細(xì)胞膜上特異性磺脲類藥物受體結(jié)合（第一、二代同140亞單位，第三代同65亞單位結(jié)合） 使K+通道關(guān)閉，膜電位改變鈣通道開放，胞內(nèi)鈣含量升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng),磺脲類降糖藥的治療效果,大多數(shù)2型糖尿病

8、開始治療時(shí)有效空腹與餐后血糖均可降低HbA1c降低1~2%隨著療程延長，效果漸差，出現(xiàn)繼發(fā)性失效，每年約有10%的患者失效,磺脲類的特點(diǎn),多用于胰島功能尚存的非肥胖T2DM可與多種OAD聯(lián)合使用，近年有胰島素聯(lián)合使用的報(bào)道原發(fā)性失效: 應(yīng)用SU三個(gè)月,血糖無明顯下降繼發(fā)性失效: 使用SU至少一年,FBG曾經(jīng)二次降至8mmol/L以下,SU用至最大劑量3個(gè)月, FBG>10mmol/L, HbA1C>9.5%,臨床

9、常用的磺脲類口服降糖藥,藥 物 半衰期 (h) 峰值 (h) 作用時(shí)間 (h) 日劑量(mg) 相對強(qiáng)度優(yōu)降糖（格列苯脲） 2~4 4 20~24 2.5~20 150美吡噠（格列吡嗪） 1~5

10、 1~2 12~14 2.5~30 100達(dá)美康（格列齊特） 6~15 3~6 10~15 40~320 15糖適平（格列喹酮） 1.5 2~3

11、 4~6 15~120 <1克糖利（格列波脲） 1.5 2~3 8~12 12.5~70.5 40亞莫利（格列美脲） 9 3~5 24

12、 1~8 180,,,,,,,去極化,,,,KATP,+,65 kDa (格列美脲),,,,,,,ATP 結(jié)合位點(diǎn),,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa (傳統(tǒng)磺脲類),不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點(diǎn),,格列美脲 ─ 促進(jìn)胰島素的分泌,與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與胰島β細(xì)胞磺脲類受體 的 65kDa 亞單位結(jié)合,Kramer W, et al. Biochi

13、m Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,,,格列美脲的作用機(jī)制,99%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,游離格列美脲 1%,,,,,,,,,,,,,,游離格列美脲 1%,與?細(xì)胞膜之SU受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，降低血糖結(jié)合快，解離快,,擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性,,經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長,Data on file,,Muller G,

14、Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 191(2):267-77,格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲 快 8 - 9倍,結(jié)合的 3H 磺脲類 (%),3H磺脲類與 β- 細(xì)胞的解離動(dòng)力學(xué),,與受體快速結(jié)合、迅速解離,快 速 起 效、減 少 低 血 糖,3H磺脲類與 β- 細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué),生理性促胰島素分泌,格列美脲的生理性胰

15、島素分泌依賴于血糖濃度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,,,,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項(xiàng)血糖指標(biāo)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究249例飲食不佳的2型糖尿?。‵BG 151-300 mg/dL）患者隨機(jī)接受格列美脲（123例）或安慰劑（126例）治療22周,,格列美脲 1-8mg qd,安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,A1C,空腹血

16、糖,餐后2小時(shí)血糖,,,,,,0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2,N=106P<0.001,N=108P<0.001,N=117P<0.001,N=99,N=118,N=101,,,0-20-40-60-80-100,,,,,A1C (%),血糖(mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,Schade DS, et al.

17、J Clin Pharm 1998;38:636-41,格列美脲降低A1C，不增加體重,與基線相比，A1C從基線的8.4%降至4個(gè)月時(shí)的7.1%和18個(gè)月的6.9%,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9,30kg/m2,*P=0.045，與基線相比,4個(gè)月,12個(gè)月,18個(gè)月,A1C的平均變化（％）,按BMI分組，A1C的平均

18、變化（％）,,,,,,,,,,,,,,,,-1.8*,-1.9*,-2,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-1.4*,格列美脲早期治療階段：低血糖發(fā)生危險(xiǎn)低,,治療第一個(gè)月,n=289,,,1.7,5.0*,格列美脲1~16mg/天,格列本脲1.25~20mg/天,發(fā)生率（％）,,n=288,,*P=0.014,Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9,研究時(shí)間:

19、1年,,新一代的磺酰脲類降糖藥,① 每天一次，服用方便，不受進(jìn)餐時(shí)間影響② 雙重作用，同時(shí)改善胰島素分泌和胰島素抵抗 療效卓越，全面控制空腹及餐后血糖 節(jié)約胰島素的分泌 不增加體重 低血糖更少③ 第三代磺脲，同時(shí)適用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一線治療,Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41Müller G, et al. Diab Res

20、. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76,非璜脲類促胰島素分泌劑,與磺脲類藥物結(jié)構(gòu)完全不同作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道與磺脲類差別作用更快，持續(xù)時(shí)間更短恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖發(fā)生率較低控制餐后血游離脂酸水平的作用較強(qiáng)β細(xì)

21、胞選擇性較強(qiáng)單獨(dú)或與雙胍類，?-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者,瑞格列奈那格列奈,苯甲酸衍生物作用特點(diǎn),作用依賴于血糖濃度和藥物劑量，過高或過低的血糖均不利于藥物作用的發(fā)揮與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌，因此，不導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭模擬胰島素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值半衰期1小時(shí)左右，4小時(shí)后作用基本消失,苯甲酸衍生物作用特點(diǎn),進(jìn)餐時(shí)

22、服藥，可刺激胰島素分泌，降低餐后血糖兩餐之間給藥，不刺激胰島素釋放，但可保護(hù)胰島細(xì)胞功能，控制全日血糖，減少并發(fā)癥有重要意義,苯甲酸衍生物代謝特點(diǎn),通過肝內(nèi)P450肝藥酶系統(tǒng)代謝成3種無降糖活性的代謝產(chǎn)物92%經(jīng)過膽汁，由腸道經(jīng)糞便排除，其余8%經(jīng)過尿排泄缺點(diǎn)：可引起低血糖反應(yīng)與多種藥物有相互作用病人依從性因每日多次服藥而受到影響,雙胍類,降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低,副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng),

23、相關(guān)產(chǎn)品資料,雙胍類降糖藥的作用機(jī)理,增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性 加強(qiáng)外周組織對葡萄糖的攝取 抑制肝內(nèi)糖異生，減少葡萄糖輸出 減少腸道葡萄糖吸收 不刺激胰島素分泌 增加纖溶作用，抑制PAI-1產(chǎn)生,二甲雙胍的作用特點(diǎn),以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑作用機(jī)制：抑制細(xì)胞表面漿細(xì)胞抗原-1 (PC-1)表達(dá)降低空腹及餐后作用皆效果顯著對血脂譜具有利影響不增加體重，有輕度降體重作用不刺激胰島素分泌單用甚少引起低血糖降低P

24、AI-1適用于IGT，T2D早期，及較后作聯(lián)合治療肥胖患者效果顯著胃腸道不適乳酸堆積,寡糖,拜唐蘋,小腸細(xì)胞,降糖機(jī)制：競爭性抑制?-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低,?-糖苷酶抑制劑,副作用：主要為胃腸道作用 ─ 排氣,相關(guān)產(chǎn)品資料,α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖特點(diǎn),抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重，反而可降

25、低體重,阿卡波糖特點(diǎn)及進(jìn)展,可促進(jìn)進(jìn)餐后期(60～240分鐘)腸道分泌GLP-1，對糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲增加胰島素敏感性，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯阿卡波糖可用于2型糖尿病的全過程糖耐量減退期防止2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量早期、血糖升高較輕，β細(xì)胞功能尚可，單獨(dú)用藥奏效較后期，可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果,α-葡萄糖苷酶抑制劑,1996年在美國上市 1、阿卡波糖(Acarbose)：拜

26、糖蘋 2、米格列醇(Miglibose) 3、伏格列波糖(Voglibose) ：倍欣,α-葡萄糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮類-胰島素增敏劑─ 針對胰島素抵抗,Rosiglitazone（羅格列酮）Ciglitazone（環(huán)格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone （恩格列酮）,,,,噻唑烷二酮類,,,,,,,β-細(xì)胞,胰島素分泌？,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪細(xì)胞,噻唑烷二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,↓血漿FFA,↑胰島素敏感性 =↑葡萄糖轉(zhuǎn)化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓脂連素和TNF-α分泌

28、(?),?,,,,,,,,降糖機(jī)制：激活PPAR-γ減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取,副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少,相關(guān)產(chǎn)品資料,胰島素增敏劑的作用機(jī)理,減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織胰島素引起Glut4介導(dǎo)的葡萄糖攝取激活PPAR-γ，后者為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄,噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn),

29、95%經(jīng)過肝臟代謝藥物半衰期在16~34小時(shí)左右，每日服藥一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低約1%極少引起低血糖,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細(xì)胞減少,潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化形成作用,改善血脂譜降低高血壓降低微量白蛋白尿改善內(nèi)皮功能降低炎癥標(biāo)志物水平，如CRP降低PAI-1其他抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的特性,各

30、種胰島素的作用時(shí)間,時(shí)間（小時(shí)）,正規(guī)胰島素，6-10 h,,NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 10-20 h,,,,,,,,門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效／速效）， 4-6 h,甘精胰島素, 24 h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,0,長效胰島素，16-20 h,,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-214

31、8.,相對胰島素作用,,,,,,,不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué),時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,特慢效胰島素鋅懸液,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.03.02

32、.01.00,24201612840,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,,,胰島素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,1型糖尿病n＝20,甘精胰島素,胰島素泵持續(xù)皮下輸注,,糖尿病的控制目標(biāo),《中國糖尿病防治指南》,,,,,7,6,9,8,HbA1Ｃ (

33、%),10,,,單一口服降糖藥治療,,飲食和鍛煉,,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素,單一口服降糖藥治療劑量遞增,,糖尿病病程,口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射,,保守的傳統(tǒng)的階梯式降糖治療,HbA1Ｃ = 6.5%,,,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,,HbA1Ｃ = 7%,,積極血糖控制：早期聯(lián)合治療,口服降糖藥 + 基礎(chǔ)胰島素,,,口服降糖藥 +

34、 每日多次胰島素注射,,飲食和鍛煉,,單一口服降糖藥治療,,單一口服降糖藥治療劑量遞增,口服降糖藥 聯(lián)合治療,,,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1Ｃ (%),10,,,,,起效點(diǎn):,HbA1Ｃ=7%,HbA1Ｃ=6.5%,,,藥物聯(lián)合方案的選擇,,,,,近期收益：血糖達(dá)標(biāo)控制,患者依從性等,治療成本、不良反應(yīng),遠(yuǎn)期收益：致死、致殘率下降,降糖藥的選擇: 有效性,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 199

35、9; 131:281–303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909–933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585–618. 4Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265–

36、S287.,胰島素促泌劑,雙胍類,噻 唑烷二酮,對 FPG/HbA1Ｃ的作用1,對血漿胰島素的作用1,2,對胰島素抵抗的作用3,–,對胰島素分泌的作用4,有效性,,,,,,,,,,,,,胰島素,,,降糖藥,,α-糖苷酶抑制劑,,,–,,,,降糖藥的選用：安全性與耐受性,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281–303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837–853.