生物化學(xué)核苷酸代謝+習(xí)題

1、第十章,核苷酸代謝,Metabolism of Nucleotides,核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成。因此，與氨基酸不同，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。,核酸的消化與吸收,核苷酸的生物功用,作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物,AMP,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),核苷酸的兩種合成途徑從頭合成途徑：指機(jī)體利用小分子化合物及一碳單位等物質(zhì)，經(jīng)一系列酶

2、促反應(yīng)合成核苷酸的過程。補(bǔ)救合成途徑：指機(jī)體利用已有堿基或核苷合成核苷酸的過程。,第一節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu),GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑,,利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。,從頭合成途徑(de novo synthesis),補(bǔ)救合成途徑(salvage pathway

3、),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。,肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。,（一）嘌呤核苷酸的從頭合成,哺乳動(dòng)物合成部位,1、從頭合成途徑除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿。,嘌呤堿合成的元素來源,,CO2,,,,,,天冬氨酸,甲?；ㄒ惶紗挝唬?甘氨酸,甲酰基（一碳單位）,谷氨酰胺（酰胺基）,,合成過程,IMP

4、的合成,AMP和GMP的生成,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下,IMP,H2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）,IMP的合成過程,① 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶② GAR合成酶③ 轉(zhuǎn)甲?；涪?FGAM合成酶⑤ AIR合成酶,IMP生成總反應(yīng)過程,①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸

5、裂解酶 ④GMP合成酶,AMP和GMP的生成,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP 或GMP的合成又需1個(gè)ATP。,嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn),2. 從頭合成的調(diào)節(jié),,PRPP,PRA,,GTP,+,+,調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié),嘌呤核苷酸從頭合成途徑,合成要點(diǎn)：1. 合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、天冬氨酸、一碳單 位和5'-磷酸核糖

6、2. 合成的組織器官：肝（主要）、小腸和胸腺3. 合成的細(xì)胞內(nèi)部位：細(xì)胞液（反應(yīng)所有酶均在胞液中）4. 關(guān)鍵反應(yīng)的酶： 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶5. 首先合成次黃嘌呤核苷酸（IMP），是在5'-磷酸核糖-1- 焦磷酸的基礎(chǔ)上逐步合成的,,（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式,1.腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)2.次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸

7、核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)3.腺苷激酶(adenosine kinase),參與補(bǔ)救合成的酶,合成過程,補(bǔ)救合成的生理意義,補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。,自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS),遺傳方式：X連鎖隱性遺傳缺乏的酶：次黃嘌呤

8、-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）基因定位：Xq26-q27臨床表現(xiàn)：高尿酸血癥和高尿酸尿癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，智力遲鈍，大腦癱瘓，舞蹈樣動(dòng)作，自殘行為,（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變,（四）脫氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脫氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,,核糖核苷酸還原酶，Mg2+,,還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化還原蛋白,,,硫氧化還原蛋白還原酶(FAD),核苷酸還原酶

9、是一種別構(gòu)酶，包括兩個(gè)亞基，只有兩個(gè)亞基結(jié)合時(shí)才具有酶活性。在DNA合成旺盛、分裂速度較快的細(xì)胞中，核苷酸還原酶體系活性較強(qiáng)。細(xì)胞除了控制核苷酸還原酶的活性以調(diào)節(jié)脫氧核苷酸的濃度之外，還可以通過各種三磷酸核苷對(duì)還原酶的別構(gòu)作用來調(diào)節(jié)不同脫氧核苷酸生成，使合成DNA的4種脫氧核苷酸控制在適當(dāng)?shù)谋壤?核苷酸還原酶的別構(gòu)調(diào)節(jié),（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物,嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。,次黃嘌呤(H),6-巰基

10、嘌呤(6-MP),6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu),二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸,核苷酸,核苷,,核苷酸酶,,Pi,,核苷磷酸化酶,堿基,1-磷酸核糖,嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物,AMP,GMP,H（次黃嘌呤）,G,X（黃嘌呤）,黃嘌呤氧化酶,,黃嘌呤氧化酶,痛 風(fēng)（GOUT）,痛風(fēng)患者：血中尿素>8mg/100ml 多見于成年男性痛風(fēng)原因：高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸分 解增強(qiáng)、腎臟疾病表現(xiàn)：尿酸鹽晶體沉積造成

11、損害病因：未完全清楚，可能由于HGPRT活性降低，限制了嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成，從而有利于尿酸的生成。,痛風(fēng)癥的治療機(jī)制,,,鳥嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿酸,,,黃嘌呤氧化酶,,黃嘌呤氧化酶,別嘌呤醇,,第二節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu),一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑,(一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單,合成部位,

12、主要是肝細(xì)胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,嘧啶合成的元素來源,,嘧啶核苷酸合成的基本過程,天冬氨酸谷氨酰胺CO2,,嘧啶環(huán),,PRPP,UMP,,,CTPdTMP,,先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP作用生成UMP，再生成CTP和dTMP,合成過程,,1.尿嘧啶核苷酸的合成,,鳥氨酸循環(huán),線粒體,胞 液,嘧啶合成的限速酶,生成嘧啶環(huán),UDP,UTP,2. CTP的合成,胞苷酸則由尿苷酸在三磷酸的水平上轉(zhuǎn)變而來。,dUMP

13、,脫氧胸苷一磷酸dTMP,,3.dTMP的合成,dTMP是由dUMP在一磷酸的水平上經(jīng)甲基化而生成,從頭合成的調(diào)節(jié),,,,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,,,,,PRPP,,,氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ,Ⅱ,天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶,嘧啶核苷酸從頭合成,1. 合成原料：谷氨酰胺、CO2、天冬氨酸和5'-磷酸核糖2. 合

14、成的組織器官：主要是肝3. 合成的細(xì)胞內(nèi)部位：細(xì)胞液和線粒體 （酶系大多在胞液內(nèi)，但個(gè)別酶如二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內(nèi)）4. 主要的調(diào)節(jié)酶：氨基甲酸磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶5. 步驟：首先合成尿苷一磷酸（UMP），再由UMP出發(fā)合成其它的嘧啶核苷酸。,,（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成,（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物,抗代謝物： 某些物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與氨基酸、葉酸、堿基或核苷類似，它們能夠競(jìng)爭性地抑制或干擾核苷酸合成

15、代謝的某些步驟，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為核苷酸抗代謝物，通常具有抗腫瘤的作用。,（1）嘧啶類似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),dUMP dTMP,,dTMP合成酶,5-FU 5-FdUMP,,(-),5-FU的抑制作用,,一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷,,（2）某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物,CDP

16、 dCDP dCTP,,,,Ara-C,,(-),核苷類似物 阿糖胞苷(Ara-C),脫氧胞苷還原酶,dUMP dTMP,,N5, N10-CH2-FH4 FH2,,,,,FH2還原酶,氨基喋

17、呤（葉酸類似物）,,(-),（3）氨基酸類似物、葉酸類似物 （eg.氮雜絲氨酸，氨甲喋呤）,氮雜絲氨酸,,阿糖胞苷,,氨甲碟呤,,5-氟尿嘧啶,,嘧啶核苷酸的抗代謝藥物,,,,二、嘧啶核苷酸的分解代謝,胞嘧啶,,,NH3,尿嘧啶,,二氫尿嘧啶,,,H2O,CO2 + NH3,β-丙氨酸,胸腺嘧啶,,,,β-脲基異丁酸,β-氨基異丁酸,,,H2O,,丙二酸單酰CoA,,乙酰CoA,,TCA途徑,,肝,尿素,,琥珀

18、酰CoA,,TCA途徑,,糖異生,,1、嘌呤堿在體內(nèi)分解的終產(chǎn)物是A 氨、二氧化碳和有機(jī)酸 B 黃嘌呤C 別嘌呤醇 D 次黃嘌呤 E尿酸2、男、50歲、近2年來出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀和尿路結(jié)石，進(jìn)食肉類食物時(shí)，病情加重。該患者發(fā)生的疾病與下列哪種代謝途徑有關(guān)A 脂代謝 B 糖代謝 C 嘌呤核苷酸代謝 D 氨基酸代謝 E 核苷酸代謝,3、與抗代謝藥物5-FU化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)A 腺嘌呤 B

19、 鳥嘌呤 C 胸腺嘌呤 D 尿嘧啶 E 胞嘧啶4、嘌呤從頭合成的氨基酸有A 鳥氨酸 B 谷氨酸 C 天冬酰胺 D 天冬氨酸 E 丙氨酸,5、合成嘌呤、嘧啶的共同原料是 A 甘氨酸 B 天冬酰胺 C 谷氨酸 D 天冬氨酸 E 氨基甲酰磷酸 6、體內(nèi)能分解生成β-氨基異丁酸的是A AMP B GMP C CMP D UMP