一,抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)

1、抗生素的合理應(yīng)用,一、抗生素后效應(yīng),概念：抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect,PAE）系指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受抑制的效應(yīng)。1946年parker等發(fā)現(xiàn)：金黃色葡萄球菌與青霉素G接觸30min后，細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)1～3h。這一現(xiàn)象最初并未引起注意。,,近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)PAE理論進(jìn)行研究和探討，已將PAE作為：評(píng)價(jià)新抗生素藥效學(xué)的重要指標(biāo)用于設(shè)計(jì)臨床給葯方案的參考依據(jù),PAE的產(chǎn)生機(jī)

2、理,學(xué)說(shuō)之一 細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷；或抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。例如，氨基糖甙類抗生素可與細(xì)菌的核糖體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白的合成，這種結(jié)合是不可逆的，將導(dǎo)致持續(xù)性細(xì)菌蛋白質(zhì)合成障礙，產(chǎn)生較強(qiáng)的后效應(yīng)（PAE）。核糖體的概念：細(xì)菌細(xì)胞的胞漿里存在核糖體，細(xì)菌蛋白質(zhì)即在核糖體上進(jìn)行合成。細(xì)菌核糖體由30s和50s二個(gè)亞基構(gòu)成，鏈霉素能與30s亞基結(jié)合，紅霉素能與50s亞基結(jié)合，從而干擾

3、細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，造成細(xì)菌死亡。β－內(nèi)酰胺類（青霉素族及頭孢菌素類）可與細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白質(zhì)（PBPS）進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，改變了細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，從而破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌產(chǎn)生非致死性損傷。,學(xué)說(shuō)之二,抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte effect,PALE）：指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，容易被單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞等吞噬細(xì)胞識(shí)別和殺傷，產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，從而

4、使細(xì)菌的修復(fù)與再生長(zhǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)生體內(nèi)PAE。,PAE影響因素,細(xì)菌種類與接種量抗生素種類抗生素濃度抗生素與細(xì)菌的接觸時(shí)間,1、細(xì)菌種類與接種量,細(xì)菌種類：同種抗生素對(duì)不同細(xì)菌的PAE值不同。例如，青霉素G對(duì)G+球菌的PAE為1～3h；而對(duì)G－桿菌PAE值很小或無(wú)。接種量：Medonal等發(fā)現(xiàn)細(xì)菌接種量的增加可使PAE值輕度下降。,2、抗生素種類,不同抗生素對(duì)同一細(xì)菌的PAE值不同。G+球菌：所有抗生素均有后效應(yīng)，但

5、 ①．氨基糖甙類 PAE較短 ②．β－內(nèi)酰胺類 PAE中等 ③．大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素類則PAE較長(zhǎng)G－桿菌：氨基糖甙類 、氟喹諾酮類PAE較強(qiáng)。,3、抗生素濃度,按抗生素濃度與PAE的關(guān)系將抗生素分為三類：①．呈輕度劑量依賴型抗生素（即呈部分劑量依賴型抗生素）：如β－內(nèi)酰胺類對(duì)G＋球菌后效應(yīng)，隨著抗生素濃度增加而增強(qiáng)，當(dāng)5-10倍的MIC（最低抑菌濃度）時(shí)PAE達(dá)最大值，再增加濃度PAE也不會(huì)再延長(zhǎng)；②．呈完全劑

6、量依賴型抗生素（即呈明顯劑量依賴型抗生素）：如氨基糖甙類對(duì)大腸埃希菌的PAE隨藥物濃度增加而持續(xù)增大。③．僅在藥物濃度高于MIC以上時(shí)方產(chǎn)生PAE的抗生素：如大環(huán)內(nèi)酯類（快效抑菌劑）。,4、抗生素與細(xì)菌接觸時(shí)間,抗生素與細(xì)菌接觸時(shí)間愈長(zhǎng)PAE就愈強(qiáng)，即延長(zhǎng)抗生素與細(xì)菌接觸時(shí)間也可延長(zhǎng)PAE。例如，紅霉素與肺炎克雷伯菌接觸，接觸 1h PAE 3.2h 接觸 2h PAE 5.2

7、h 接觸 6h PAE 6.3h,PAE 的臨床意義,聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)計(jì)給葯方案的參考依據(jù),1、聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)嚴(yán)重難治性感染，混合感染或原因未明的嚴(yán)重感染，臨床常采取聯(lián)合用藥方案。以往通過(guò)聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，計(jì)算抑菌指數(shù)（FIC）來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥合理性。目前，亦可通過(guò)檢測(cè)PAE來(lái)評(píng)價(jià)。,聯(lián)合用藥PAE檢測(cè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),①．協(xié)同作用：兩藥聯(lián)合后PAE值比各藥單獨(dú)的PAE之和延長(zhǎng)1h以上；②．相加

8、作用：兩藥聯(lián)合后PAE值與各藥單獨(dú)的PAE之和相近；③．無(wú)關(guān)作用：兩藥聯(lián)合后PAE值與單藥PAE值較大值相近；④．拮抗作用：兩藥聯(lián)合后PAE值比單藥PAE值較小值還小。,例如，氨基糖甙類與如β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合作用于腸球菌可呈現(xiàn)協(xié)同或相加，故聯(lián)合用藥PAE有協(xié)同或相加作用。 提示：可提高療效，減少給葯劑量，增加給葯間隔時(shí)間,2、作為設(shè)計(jì)給葯方案的參考依據(jù),以往認(rèn)為：應(yīng)用抗生素治療需維持血藥濃度在MIC以上，方能發(fā)揮良好的抗

9、菌作用。近年發(fā)現(xiàn)了PAE后認(rèn)為：許多抗生素在體內(nèi)達(dá)峰Cmax時(shí)與細(xì)菌短暫接觸產(chǎn)生持續(xù)后效應(yīng)，不必始終保持較高血藥濃度，可適當(dāng)延長(zhǎng)給葯間隔時(shí)間。,氨基氨基糖甙類抗生素：以往Tid或Bid給葯，因?yàn)樵擃愃帉?duì)大多數(shù)細(xì)菌有較長(zhǎng)的PAE，故目前主張一日一次給葯，既可提高療效，又可減少藥物不良反應(yīng)。青霉素：半衰期短，以往連續(xù)緩慢靜脈滴注，目前主張快速靜滴。因其是快速殺菌藥，體內(nèi)峰濃度高，與致病菌短暫接觸后可迅速殺滅敏感菌株，對(duì)一些耐藥菌株又可產(chǎn)

10、生PAE。藥物在體內(nèi)消除后，仍可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間抑菌作用。故采用快速靜滴方案，可獲較好臨床治療效果。,二、氨基糖甙類抗生素給葯方案評(píng)價(jià),1、抗菌特點(diǎn)：抗菌譜廣對(duì)許多G＋和G－菌及結(jié)核桿菌具有抗菌作用，尤其對(duì)G－菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。如大腸埃希菌、克雷伯菌、腸桿菌等屬高度抗菌活性；沙門菌屬、志賀菌屬也具有抗菌活性。由于細(xì)菌耐藥性呈逐年增高的趨勢(shì)，該類藥物廣泛應(yīng)用受到限制。耐藥機(jī)理：細(xì)菌產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酶。,2、國(guó)內(nèi)外研究集中點(diǎn)：降低耳、腎毒性

11、及解決耐藥性問(wèn)題。新品種開(kāi)發(fā)方向：高效、低毒，例如小諾霉素殺菌力強(qiáng)，作用迅速，血藥濃度高，內(nèi)臟分布好，耳、腎毒性低。,一日一次給葯方法即一天的劑量一次給予，其理論基礎(chǔ)為：⑴、提高藥效（即抗菌活性的機(jī)理）①、首次接觸效應(yīng)：藥物首次接觸細(xì)菌后，附著在細(xì)菌的外膜上，這種附著具有濃度依賴性，濃度越高附著在細(xì)菌外膜上的藥物就越多。一日一次給葯方法，首次給葯后藥物濃度相對(duì)很高，造成較高的峰濃度（Cmax）保證最大的藥效，通過(guò)外膜進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的

12、藥物較多，這時(shí)細(xì)菌內(nèi)足夠高的藥物將產(chǎn)生不可逆性殺菌作用，耐藥的機(jī)會(huì)很小。,②、后效應(yīng)（PAE）：一日一次給葯方法使給葯間隔延長(zhǎng)，血藥濃度將有一段時(shí)間低于最低抑菌濃度（MIC），需要靠PAE來(lái)維持療效。實(shí)驗(yàn)證明PAE的長(zhǎng)短依賴于首次給葯的峰濃度，PAE具有明顯的濃度依賴性，Cmax越高產(chǎn)生很長(zhǎng)的PAE，處于PAE下的細(xì)菌明顯的更易受到人體白細(xì)胞的吞噬（PALE），更利于提高殺菌率。,⑵、降低毒性的機(jī)理：氨基糖甙類抗生素腎毒性病因?qū)W研究顯示

13、：腎毒性的發(fā)生與藥物在腎皮質(zhì)部的積蓄有關(guān)，一日一次給葯方法給葯間隔較長(zhǎng)，藥物有相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行清除，可降低腎皮質(zhì)部藥物蓄積量，從而降低了腎毒性。耳毒性為內(nèi)耳液中的高濃度和蓄積的結(jié)果，若一日分次給葯使谷濃度維持一個(gè)較高水平，易導(dǎo)致藥物在內(nèi)耳液中蓄積，產(chǎn)生毒性。相反，一日一次給葯方法使谷濃度降低，減少耳毒性。,三、抗生素合理使用原則,近年來(lái)，臨床上濫用抗生素的現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，其后果是：耐藥菌株不斷增加，為臨床感染癥的治療造成困難。二重感

14、染、條件致病菌感染增多，使抗生素的毒副作用增強(qiáng)。 合理使用抗生素成為急待解決的重要課題。,合理應(yīng)用抗生素的基本原則,1、根據(jù)致病菌的種類及其對(duì)抗生素的敏感性選擇敏感的抗生素。2、選用抗生素應(yīng)詳細(xì)了解抗菌譜、作用機(jī)理、耐藥性、毒副作用，感染部位所能達(dá)到的藥物濃度，藥代動(dòng)力學(xué)。3、對(duì)新生兒、嬰幼兒、老人、孕婦及肝腎功能損害者，應(yīng)酌情選用抗生素。,4、盡量選用窄譜抗生素，避免發(fā)生菌群失調(diào)，對(duì)于嚴(yán)重感染開(kāi)始應(yīng)采用廣譜抗生素，待致病菌確