2015版藥典剖析

1、2014年5月12日,《中國藥典》2015年版附錄與通則,2,目 錄,以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系基本形成國家藥品標準約計1.7萬個《中國藥典》是我國政府為保證藥品質(zhì)量、保障人民群眾用藥安全、有效、質(zhì)量可控而制定的技術(shù)法典，是藥品研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)管的法定依據(jù)作為我國藥品標準體系的核心，藥典的修訂，對我國藥品質(zhì)量控制水平和檢驗檢測水平產(chǎn)生重要和積極的影響,國家藥品標準總體情況,一、《中國藥典》2015年版附錄（總

2、論）制修訂概況,進一步完善《中國藥典》結(jié)構(gòu)，收載品種滿足國家基本藥物目錄、國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險用藥的需要（收載品種6000個）藥品安全保障和質(zhì)量控制水平進一步提高 化藥和生物制品標準接近或達到國際水平 中藥標準主導(dǎo)國際發(fā)展以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系更加健全完善，在引導(dǎo)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)進步和結(jié)構(gòu)優(yōu)化升級中發(fā)揮更大作用。,2015年版藥典總體目標,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂

3、概況,調(diào)整為風(fēng)凡例、通則與方法、指導(dǎo)原則、藥用輔料等單獨成卷開展附錄整合工作 附錄部分立足規(guī)范統(tǒng)、著重完善提高 重點：將原各部附錄相同方法之間的規(guī)范統(tǒng)一，以解決長期以來各部之間相同方法要求不統(tǒng)一的問題 重點抓好藥典附錄科研起草工作 擴大收載與修訂完善制劑通則及與質(zhì)量相關(guān)的檢測項目 加強對藥品標準檢測方法、檢測環(huán)境和檢測條件的研究 增加新的成熟可靠的方法和修

4、訂落后的通用檢測方法 進一步補充和完善主要檢測方法應(yīng)指導(dǎo)原則 增訂藥品生產(chǎn)、流通、儲運等各環(huán)節(jié)的技術(shù)指導(dǎo)原則，全面控制藥品質(zhì)量 重視引導(dǎo)、推廣國產(chǎn)檢驗儀器的發(fā)展和應(yīng)用,有關(guān)附錄的規(guī)劃指標,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,附錄是藥典的重要組成部分，對藥品標準的檢測方法和限度進行總體規(guī)定（法定的藥品檢驗方法）凡例中規(guī)定： 《中國藥典》由一部、二部、三部及其增補本組成

5、，內(nèi)容分別包括凡例、正文、附錄（和指導(dǎo)原則） 附錄對藥典以外的其他藥品國家標準具同等效力 附錄中采用“除另有規(guī)定外”這一用語，表示存在與附錄有關(guān)規(guī)定不一致的情況時，則在正文中另作規(guī)定，并按此規(guī)定執(zhí)行。,有關(guān)附錄的規(guī)定,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,附錄主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則 制劑通則系按照薌劑型分類，針對劑型特點所規(guī)定的統(tǒng)一技術(shù)要求 通用檢測方法系各正文

6、品種進行相同檢查項目的檢測時所采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等 指導(dǎo)原則是為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標準所制定的提導(dǎo)性規(guī)定,有關(guān)附錄的規(guī)定,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,編目采用“XXYY”四位數(shù)字的方式。XX代表目前附錄類別（即羅馬字母I II III…等） YY代表目前各類附錄的條目（字母A、B、C…等） 可分為99大婁，每類有99個條目 編目兼顧科學(xué)

7、性、唯一性、穩(wěn)定性、護展性。 2010版藥典附錄一部112條、二部149條、三部149條。其中一、二、三部相同有17項，經(jīng)、僅一、二部楨有31項，僅二、三部相同有2項，僅一、三部相同有1項；標題相同，內(nèi)容不同29項，標題不同200項。整合后的附錄合計約230個。,附錄整合：編目設(shè)計與編排方式,,二部藥典149條,,三部藥典149條,31,17,2,1,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,,一、《中國藥典》201

8、5年版附錄（總論）制修訂概況,加強制劑通則的修訂與完善 進一步規(guī)范常用劑型的分類和定義，加強共性要求及必要的檢測項目的修訂：如片劑、顆粒劑等的裝量差異：平均片重有效位數(shù)變化。及時收載成熟的劑型或亞劑型，真實反映我國制藥工業(yè)制劑水平與情況。如口崩片開展成熟新劑型、新方法和新劑型指導(dǎo)原則的研究：如脂肪乳等特殊注射劑粒度控制方法；散劑粒度。,主要增修內(nèi)容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,擴大現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用

9、 藥品檢驗技術(shù)向儀器檢測方式發(fā)展 如液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)用控制毒性大、量微的成分（千里光、川楝子、苦楝皮） 核磁共振波譜法（新增）、近紅外分光光度法指導(dǎo)原則（用于快速檢驗）、拉曼光譜法指導(dǎo)原則（用于定性鑒別、結(jié)構(gòu)解析、含量測定）、高效液相色譜電感耦合等離子體質(zhì)譜測定法、超臨界流體色譜。,主要增修內(nèi)容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,安全性 在凡例和附錄中加強安全性檢查總體要求

10、 制劑通則：同一劑型，統(tǒng)一安全性檢查要求 附錄中增修訂相關(guān)的安全性項目檢查法。如：二氧化硫殘留量檢查法、黃曲霉素一法、微生物限度、無菌、熱原、細菌內(nèi)毒素檢查法等 提高中藥注射劑品種的安全性控制技術(shù)要求 增訂安全性檢查方法應(yīng)用指導(dǎo)原則：注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則的統(tǒng)一和修訂；非無菌產(chǎn)品微生物檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則。 重金屬及有害元素的控制：對中藥注射劑、用藥時間長、兒童常用的品種增加重金屬及有害元素

11、檢查。,主要增修內(nèi)容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,安全性 中藥注射劑安全性試驗及蛋白質(zhì)、樹脂等高分子聚合物檢測方法的研究 二氧化硫殘留檢查方法方法的修訂（增加氣相色譜法、離子色譜法） 中藥中農(nóng)藥殘留量測定方法的提高：檢測農(nóng)藥由2010版藥典的24種農(nóng)藥，增中到229種。檢測農(nóng)藥品種、檢測方法與國際檢測技術(shù)接軌，監(jiān)測藥材種類逐步擴展（已對15種中藥有研究） 真菌毒素檢測方法的

12、提高：建立色譜、質(zhì)譜等分析方法 色素殘留檢測方法,主要增修內(nèi)容,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,一、《中國藥典》2015年版附錄（總論）制修訂概況,質(zhì)量可控性 如自動熔點儀收入藥典附錄、澄清度檢查法中增加儀器測定方法與溶液顏色檢查法的修訂有效性 如含量均勻度調(diào)整了限度指標、崩解時限檢查法的修訂,主要增修內(nèi)容,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,1、以2010版二部制劑通則為

13、，整合一、三部有關(guān)內(nèi)容，求大同存小異。 原各亞劑型定義下，崩解時限測定等方法和要求，統(tǒng)一分別列在[崩解時限]項下 中藥特殊片劑另列（如中藥有浸膏片、半浸膏片和全粉片、有效成分片、有效部位片等）2、增加“口崩片”亞劑型3、根據(jù)藥物和制劑的特性（排除無以下標準要求的產(chǎn)品），溶出度、釋放度、含量均勻度（、微生物限度）等應(yīng)符合要求。4、重量差異： 取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定

14、每片的重量，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑或有標示片重的中藥片劑，每片重量應(yīng)與標示片重比較）按表中的規(guī)定，超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。,片劑,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,5、分散均勻性取供試品6片，分別置250ml燒杯中，加15-25的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩6、微生物限度 凡規(guī)定進行雜菌檢查的片劑，可不進行微生物限度檢查。,片劑,二、

15、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,增訂：中藥注射劑重金屬及有害元素殘留量 按各品種項下每日最大使用量計算，鉛不得超過12μg，鎘不得超過3μg，砷不得超過6μg中，汞不得超過2μg，銅不得超過150μg。,注射劑,膠囊劑,增訂：膠囊劑應(yīng)整潔，不得有黏結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭。,二、《中國藥典》2015年版制劑通則增修訂概況,修訂：中藥顆粒劑水分：2010版的限度為6%，調(diào)整為8%。,顆粒劑,三、《中

16、國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,凡單劑量包裝的制劑均規(guī)定檢查重量差異或裝量差異——控制劑量準確共有17個劑型規(guī)定。如片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服溶液劑凡多劑量包裝的制劑均規(guī)定檢查裝量——控制裝量準確。23個劑型規(guī)定檢查裝量：如注射劑、顆粒劑、散劑、合劑、口服溶液劑1、平均裝量和裝量的有效位數(shù)變化 2010版一部，有效位數(shù)為1位，二部為2位。2015版進行了統(tǒng)一，有效位數(shù)增至2位。,（一）重（

17、裝）量差異檢查,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,片劑,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,片劑,當(dāng)某片劑的平均重量為0.286g時，按2010版藥典、2015版藥典的重量差異限度？,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,顆粒劑,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，取供試品10粒，分別精密稱定 2010版二部，取供試品20粒，分別精

18、密稱定2015版將一部與二部統(tǒng)一，稱樣數(shù)量增加至20粒。,2、膠囊劑稱樣數(shù)量變化,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，均±10% 2010版二部，0.30g以下 ±10% 0.30g及0.30g以上 ±7.5%2015版將一部與二部統(tǒng)一，0.3

19、0g及0.30g以上膠囊限度 ±10%變?yōu)?#177;7.5%。,3、膠囊劑裝量差異限變化,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，分別稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量 2010版二部，分別精密稱定每袋（瓶）內(nèi)容物的重量2015版將一部與二部統(tǒng)一，“稱定”改為“精密稱定”。,4、稱量精度的變化（顆粒劑）,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，每片重量與標

20、示片重相比較（無標示片重的片劑，與平均片重比較） 2010版二部，每片重量與平均片重相比較（無含量測定的片劑，與平均片重比較）2015版將一部與二部兼顧合一，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑或有標示片重的中藥片劑，與標示片重比較）,5、與平均重量比較落后還是以標示重量比較,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,單劑量包裝 系指按規(guī)定一次服用的包裝劑量。凡例中還規(guī)定：“各品種[用法與用量]

21、項下規(guī)定服用范圍者，不超過一次服用量最高劑量包裝者也按單劑量包裝檢查”例如：一次服用量為：6-9g 規(guī)格1：每袋裝9g——為單劑量包裝，檢查裝量差異規(guī)格2：每袋裝12g——為多劑量包裝，檢查裝量重量差異檢查邊緣數(shù)據(jù)判斷：遇有超出允許粒重范圍并處于邊緣者，應(yīng)現(xiàn)與平均粒重相比較，計算出該粒得差異的百分率，再根據(jù)差異限度作為判定。,,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，取供試品1袋（多劑量包裝取

22、10g），加熱水200ml——2010版二部，取供試品10g，加熱水200ml——2015版藥典將一部與二部統(tǒng)一：取供試品10g，加熱水200ml——小兒感冒顆粒的溶化性檢查有無變化？,（二）溶化性,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2010版一部，中藥顆粒劑水分限度為6.0%2015版藥典：中藥顆粒劑水分限度為8.0%。是否需將小兒感冒顆粒的水分限度調(diào)為8.0%？,（三）水分、干燥失重,三、《中

23、國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,第一法目視比色法 不同檢驗人員對顏色的判斷有所不同，當(dāng)深淺接近和色調(diào)不一致時，采用第三法判斷第二法 紫外-可見分光光度法 需在正文項下規(guī)定。第三法 色差計法。第一法、第三法均使用比色液，2015版藥典新增0.5色號標準比色液配制，新增綠黃色色調(diào)及標準貯備液的配制,（四）溶液顏色檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,新增了第二法 儀器法

24、有三種儀器測定方法：散射光原理測定濁度、透射光原理測定濁度、第三種方法（采用860nm波長光源，并與供試品呈90度進行信號采集）可消除有色溶液對濁度測定的干擾，適用于有色溶液濁度的測定。第一法無法辨別二者澄清度時，應(yīng)用第二法進行測定，并作為判斷依據(jù)。,（五）澄清度檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,1、儀器的變化2010版藥典規(guī)定：調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15mm處，此種操作較難規(guī)范，因本法

25、中已對儀器裝置上下移動距離作了具體要求。2015版藥典：參照了溶出度測定法，規(guī)范燒杯的尺寸、溶劑的體積以及吊籃下降時篩網(wǎng)距燒杯底的距離或上升時在水下的距離，即由儀器預(yù)先預(yù)計好。注意：吊籃頂部不可浸沒于溶液中。,（六）崩解時限檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,2、檔板的使用2010版藥典規(guī)定：一部除另有規(guī)定外都加檔板；二部除另有規(guī)定外都不加檔板。2015版藥典：是否統(tǒng)一，還在研討，征求意見稿分別保留各

26、自的方法。,（六）崩解時限檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,1、適用范圍：25mg以下規(guī)格需做含量均勻度，25mg規(guī)格及以上規(guī)格不需做含量均勻度。與2010版比較，排除了25mg規(guī)格，并詳細規(guī)定各劑型適用范圍2、給出常見劑型的L值，規(guī)定采用含量測定項下的方法，如滿足含量測定精密度要求，可用平均值作為含量測試結(jié)果。,（七）含量均勻度檢查法,三、《中國藥典》2015年版制劑通則檢查方法增修訂概況,3、計算公式

27、與判斷標準作了修訂,（七）含量均勻度檢查法,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法2、非無菌藥品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法3、非無菌藥品微生物限度檢查：控制菌檢查法4、非無菌藥品微生物限度標準5、抑菌效力檢查法（新增）6、非無菌產(chǎn)品微生物檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則7、藥品微生物實驗室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則8、微生物鑒定指導(dǎo)原則9、藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導(dǎo)原則10、無菌檢查用隔離系統(tǒng)驗證指導(dǎo)原

28、則,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,依據(jù)GMP2010年版對潔凈度的規(guī)定及確認標準無菌檢查在B級背景下的A級單向流空氣區(qū)域內(nèi)或隔離系統(tǒng)中進行微生物限度在受控環(huán)境下的局部不低于B級單向流空氣區(qū)域內(nèi)進行,實驗環(huán)境的重大修訂,培養(yǎng)基系統(tǒng)的重大修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基

29、（FTG）是厭氣菌檢查的首選培養(yǎng)基，同時也可用于需氣菌檢查,胰酷大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）適用于真菌和需氣菌的檢查,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,培養(yǎng)基靈敏度檢查用菌的修訂：,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,菌液制備的修訂：,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,1、無菌檢查法的修訂,測試方法的選擇：2010版：薄膜過濾法應(yīng)優(yōu)先采

30、用封閉式薄膜過濾器，也可使用一般薄膜過濾器,2015版：薄膜過濾法應(yīng)采用封閉式薄膜過濾器,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,微生物適宜生長溫度：嗜熱型：45-58℃嗜溫型：20-44℃嗜冷型：10-18℃,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,參照ICH協(xié)調(diào)案“非無菌藥品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法”進行修訂,主要修訂：微生物計數(shù)定義的修訂、增加計數(shù)方

31、法、所用培養(yǎng)基及培養(yǎng)基適用性檢查的修訂、方法驗證試驗的修訂、菌數(shù)計數(shù)結(jié)果判斷修訂等方面,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（1）微生物計數(shù)定義的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（2）微生物計數(shù)方法的增訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（

32、3）計數(shù)用培養(yǎng)基的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（4）培養(yǎng)基適用性檢查的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（5）所用稀釋液2015版增加了胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基，及根據(jù)方法適用性試驗用稀釋液。,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（6

33、）計數(shù)方法驗證試驗的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法,（7）菌數(shù)計數(shù)結(jié)果的判斷修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查,（1）檢查項目的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)方法增修訂概況,2、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查,（2）控制菌檢查所用培養(yǎng)基的修訂,四、《中國藥典》2015年版微生物相關(guān)