15202.g蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)預(yù)測的關(guān)鍵技術(shù)研究

1、蘇州大學(xué)學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所提交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不含其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不含為獲得蘇州大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位證書而使用過的材料。對本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人承擔(dān)本聲明的法律責(zé)任。論文作者簽名：鑒蘭日期加f；I；≯V／yJG蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)預(yù)測的關(guān)鍵技術(shù)研究摘要G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)預(yù)

2、測的關(guān)鍵技術(shù)研究摘要G蛋白偶聯(lián)受體(G—protein—coupledreceptor簡稱GPCR)是人體內(nèi)最大的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白質(zhì)超家族。目前，世界前200個(gè)最暢銷藥物中超過10％都是以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR的七個(gè)Q螺旋反復(fù)穿越生物膜，這種特殊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致核磁共振和X射線晶體衍射等生化方法難以獲得GPCR的三維結(jié)構(gòu)，而GPCR高分辨率三維結(jié)構(gòu)卻是開啟GPCR結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的鑰匙。由此許多科學(xué)家開始研究用計(jì)算機(jī)方法預(yù)測GPCR的三維結(jié)構(gòu)，但這

3、項(xiàng)研究也極具挑戰(zhàn)性。將GPCR三維結(jié)構(gòu)預(yù)測問題轉(zhuǎn)化為計(jì)算優(yōu)化問題后，主要存在三個(gè)難點(diǎn)：缺少直接先驗(yàn)知識(shí)；各種能量函數(shù)(目標(biāo)函數(shù))、搜索算法都有用，但都不準(zhǔn)確；準(zhǔn)確建模GPCR的結(jié)構(gòu)拓?fù)淅щy。本文在前期研究通用蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的并行元啟發(fā)預(yù)測方法基礎(chǔ)上，針對上述難點(diǎn)，著重研究了GPCR三維結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)預(yù)測方法鏈中的三項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，并實(shí)踐了以結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)為核心的在線服務(wù)平臺(tái)建設(shè)。第一項(xiàng)是基于序列信息的低層結(jié)構(gòu)拓?fù)漕A(yù)測技術(shù)。本文針對GPCR低層結(jié)構(gòu)

4、拓?fù)漕A(yù)測中的兩個(gè)子問題，引入序列信息后，分別提出了一種序列相關(guān)支持向量機(jī)的臼桶狀跨膜區(qū)預(yù)測方法與一種依據(jù)序列相似性的形變角度連續(xù)建模方法。在跨膜區(qū)預(yù)測子問題中，將氨基酸的理化特征融入到序列的組分特征中，結(jié)合支持向量機(jī)分類算法，構(gòu)建了一種新穎的分類模型，能夠更加有效地刻畫跨膜蛋白序列中所蘊(yùn)含的特征信息。在螺旋形變結(jié)構(gòu)拓?fù)漕A(yù)測子問題中，根據(jù)序列相似性進(jìn)行聚類后，對不同的類用連續(xù)概率模型進(jìn)行參數(shù)估計(jì)與采樣。最后，設(shè)計(jì)多組實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證在預(yù)測中融入

5、序列信息可以幫助提高低層結(jié)構(gòu)拓?fù)涞念A(yù)測精度。第二項(xiàng)是基于高層結(jié)構(gòu)拓?fù)涞穆菪Y(jié)構(gòu)建模技術(shù)。本文針對GPCR七跨膜螺旋的空間結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，建立了基于結(jié)構(gòu)的拓?fù)淠Ｐ?，并利用該模型形成了四階段的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法，同時(shí)引入基于結(jié)構(gòu)拓?fù)涞募s束與能量項(xiàng)，起到剪裁采樣空間與提高搜索效率的作用，有效地預(yù)測了GPCR跨膜螺旋的三維結(jié)構(gòu)。隨后在三組獨(dú)立數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)表明，本方法較pGPCR、GPCRDock2010的各參賽小組、著名同源建模系統(tǒng)Swiss可獲得更多