MRP2、MRP3蛋白表達(dá)與食管鱗癌臨床病理特征的關(guān)系.pdf

1、食管癌的死亡率全球排名第六,在中國食管癌死亡率高居第二。全世界每年約有30萬人死于食管癌,我國是高發(fā)地區(qū),每年因食管癌死亡者約15萬人,占全部惡性腫瘤死亡數(shù)近四分之一。早期食管癌的治療以手術(shù)方式為主,但中晚期食管癌的治療主要是綜合治療,其中化療是重要手段之一,且化療結(jié)合放療可減小術(shù)前腫瘤的大小,或消滅術(shù)后殘存的癌組織?；熞话阌糜谑中g(shù)后的輔助治療,單獨(dú)應(yīng)用效果很差,聯(lián)合化療比單一藥物療效有所提高,但總的化療現(xiàn)狀并不令人滿意。腫瘤細(xì)胞對(duì)化

2、療藥物產(chǎn)生耐藥性是造成化療失敗的主要原因。腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性可分為先天性耐藥和獲得性耐藥;根據(jù)耐藥譜又分為原藥耐藥(primary drug resistance,PDR)和多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)。
　　原藥耐藥是指僅對(duì)誘導(dǎo)藥物產(chǎn)生耐藥性而對(duì)其他藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性;多藥耐藥性是指腫瘤細(xì)胞長期接觸某一化療藥物,不僅對(duì)此種化療藥物產(chǎn)生耐藥而且對(duì)其他結(jié)構(gòu)和功能不同的多種藥物產(chǎn)生交叉耐藥性,是造

3、成腫瘤化學(xué)藥物治療失敗的主要原因。腫瘤細(xì)胞多藥耐藥產(chǎn)生的分子機(jī)制非常復(fù)雜,在所有的耐藥機(jī)制中被認(rèn)為是最主要的也是人們研究最多的就是ATP結(jié)合盒(ABC)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥,其中研究最多的ABC蛋白依次為P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、肺耐藥蛋白(LRP),它們通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)參與了多種腫瘤多藥耐藥的形成,其過度表達(dá)導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥。食管癌也是一種與多藥耐藥現(xiàn)象相關(guān)

4、的惡性腫瘤,已有研究表明P-gp、MRP1、乳腺癌耐藥蛋白、肺耐藥蛋白可能與食管癌多藥耐藥的形成關(guān)系密切,據(jù)最近的研究報(bào)道又有幾個(gè)多藥耐藥相關(guān)蛋白的新成員如多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)、多藥耐藥相關(guān)蛋白3(MRP3)等參與了腫瘤耐藥的發(fā)生,而他們?cè)谑彻馨┲械谋磉_(dá)情況還鮮見有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。
　　本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測食管鱗癌組織及正常食管組織中MRP2和MRP3的表達(dá)情況,從蛋白水平觀察其與食管鱗癌臨床病理特征的關(guān)系,探

5、討MRP2和MRP3兩種耐藥基因在食管癌多藥耐藥中的作用及兩者在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用,并結(jié)合詳細(xì)的臨床資料及其引起耐藥性的機(jī)制進(jìn)而逆轉(zhuǎn)其作用,從而為提高食管癌化療療效及判斷食管癌的預(yù)后,延長食管癌患者的生存期提供理論依據(jù)。
　　材料與方法：68例食管癌標(biāo)本和30例正常食管組織均來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2007年存檔蠟塊。在68例食管癌標(biāo)本中,男44例,女24例;年齡34~75(60.60±10.36)歲,全部標(biāo)本經(jīng)病理檢查

6、為食管鱗狀細(xì)胞癌。高分化30例,中低分化38例;未浸潤到深肌層44例,浸潤到深肌層及以上24例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例。術(shù)前均未行放化療。所有組織均經(jīng)10％福爾馬林固定、石蠟包埋、4μm連續(xù)切片,進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和免疫組織化學(xué)檢查。用已知陽性切片作陽性對(duì)照,用磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作陰性對(duì)照。采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:χ~2檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性比較,Spearman秩相關(guān)作相關(guān)性分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α

7、=0.05。
　　結(jié)果：1.MRP2及MRP3主要表達(dá)于癌細(xì)胞的胞漿及胞膜上。2.MRP2蛋白在食管癌組織中的陽性表達(dá)率為72.1％,在癌旁正常組織中的陽性表達(dá)率為40.0％,MRP2蛋白在食管癌組織中表達(dá)明顯高于正常組織(P=0.003)。MRP2蛋白的表達(dá)與癌組織浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征無顯著相關(guān)性(P>0.05),而與癌組織的分化程度有顯著相關(guān)性(P=0.028)。在高分化癌中,MRP2蛋白表達(dá)的陽性率為86.7％(2

8、6/30),在中低分化癌中,MRP2蛋白表達(dá)的陽性率為60.5％(23/38)。3.MRP3蛋白在食管癌組織中的陽性表達(dá)率為67.6％,在癌旁正常組織中的陽性表達(dá)率為36.7％,MRP3蛋白在食管癌組織中表達(dá)明顯高于正常組織(P=0.007)。MRP3蛋白的表達(dá)與癌組織浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征無顯著相關(guān)性(P>0.05),而與癌組織的分化程度有顯著相關(guān)性(P=0.019)。在高分化癌中,MRP3蛋白表達(dá)的陽性率為83.3％(25/

9、30),在中低分化癌中,MRP3蛋白表達(dá)的陽性率為55.3％(21/38)。4.MRP2蛋白與MRP3蛋白在食管鱗癌組織的表達(dá)有顯著相關(guān)性(P=0.000)。
　　結(jié)論：1.MRP2與MRP3蛋白在癌組織中的表達(dá)明顯高于正常組織,提示兩者可能與食管鱗癌的原發(fā)性多藥耐藥性有關(guān)。2.MRP2與MRP3蛋白的高表達(dá)可能與食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān),兩者的表達(dá)與食管鱗癌組織的分化程度有關(guān),故MRP2與MRP3蛋白可作為判斷食管鱗癌惡性程度及預(yù)