丁基苯酞對(duì)快速老化小鼠增齡性學(xué)習(xí)記憶障礙和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的改善作用研究.pdf

1、隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病帶給社會(huì)的負(fù)擔(dān)越來越沉重。目前對(duì)于該類疾病的發(fā)生機(jī)制及藥物研究依然是各國(guó)科學(xué)家研究的熱點(diǎn)。已經(jīng)明確，衰老及AD等神經(jīng)退行性疾病的顯著特征之一是中樞學(xué)習(xí)記憶功能障礙，而中樞膽堿能神經(jīng)功能在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要作用。本文研究了SAMP8增齡性學(xué)習(xí)記憶改變的特征，同時(shí)檢測(cè)膽堿能系統(tǒng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶ChAT表達(dá)的增齡性改變，分析了該類小鼠作為本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的可靠性。主要內(nèi)容如下：

2、 ⑴選用快速老化小鼠SAMP8和其正常衰老對(duì)照小鼠SAMR1，研究4月齡、8月齡、12月齡各年齡階段雄性SAM小鼠的行為學(xué)改變，從老化度評(píng)分、廣場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)等幾個(gè)方面綜合分析得出：和正常衰老的SAMR1鼠比較，SAMP8鼠存在增齡性快速老化的特征，伴隨明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙和焦慮情緒。對(duì)其腦組織ChAT表達(dá)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SAMP8鼠腦內(nèi)ChAT表達(dá)降低明顯，與SAMR1鼠比較，其膽堿能系統(tǒng)功能存在明顯的

3、增齡性衰退。證實(shí)了該小鼠作為進(jìn)一步藥物研究動(dòng)物模型的可信度和可靠性。 ⑵丁基苯酞(NBP)是我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類化學(xué)新藥，已被證實(shí)是全球唯一具有線粒體保護(hù)的微循環(huán)重構(gòu)劑。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)NBP的研究集中在腦血管病的治療方面，并且證實(shí)該藥為一多靶點(diǎn)抗腦缺血的小分子物質(zhì)，能順利透過血腦屏障。近期有研究表明：NBP能對(duì)抗局灶性腦缺血后腦組織中ChAT活性的降低，促進(jìn)其表達(dá)，此作用對(duì)于缺血性腦損傷后中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平的維持

4、具有重要意義，可能是NBP改善局灶性腦缺血后學(xué)習(xí)記憶功能的作用機(jī)制之一?；谝陨侠碚摚芯拷M計(jì)劃利用快速老化小鼠研究目前已進(jìn)入臨床使用的腦缺血保護(hù)劑丁基苯酞對(duì)AD等神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)治療作用。在本實(shí)驗(yàn)中，給予SAMP8鼠灌服NBP兩月后，初步觀察各組小鼠老化征象、廣場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)等行為學(xué)改變，結(jié)果提示：NBP可以緩解SAMP8的快速衰老，改善其學(xué)習(xí)記憶功能；進(jìn)一步通過免疫組化、PCR檢測(cè)和蛋白免疫印跡

5、檢測(cè)觀察各組小鼠ChAT表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)NBP可以緩解膽堿能系統(tǒng)ChAT表達(dá)的衰退，可能和其改善學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)。具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入的探討和研究。 ⑶利用快速老化小鼠證實(shí)該小鼠存在增齡性學(xué)習(xí)、記憶下降的特征，同時(shí)檢測(cè)其腦組織ChAT蛋白、基因含量的增齡性變化，證實(shí)其增齡性快速衰老特征和老化小鼠膽堿能系統(tǒng)功能衰退存在相關(guān)性；4月齡快速老化小鼠在灌服NBP2個(gè)月后，學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯改善，同時(shí)腦組織內(nèi)ChAT蛋白、基因水平亦比