CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與心臟瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量的相關(guān)性研究.pdf

1、研究目的：心臟機械瓣膜置換術(shù)后需要終身抗凝治療，而華法林是用于心臟瓣膜置換術(shù)后的首選口服抗凝藥。華法林因其治療時間窗窄使得醫(yī)生在臨床用藥過程中需過度謹慎，以免發(fā)生出血等并發(fā)癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9和VKORC1基因變異是造成華法林個體差異的最主要的遺傳因素，本研究的目的主要是：1、了解CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因在中國漢族人群中的分布。2、探索中國漢族人群非遺傳因素（年齡、性別、體重指數(shù)）和

2、這兩種基因變異與華法林穩(wěn)定劑量的關(guān)系。3、探討非遺傳因素（年齡、性別、體重指數(shù)）和這兩種基因?qū)π呐K機械瓣膜置換術(shù)后患者華法林穩(wěn)定劑量個體差異的影響程度，為我國漢族人群心臟機械瓣膜置換術(shù)后華法林的個體化給藥提供依據(jù)。
　　研究方法：收集179例山西地區(qū)漢族人群中口服華法林抗凝且已達穩(wěn)態(tài)（INR1.7-3.0）患者的全血和臨床基本資料，其中心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者145例（其中服用進口華法林抗凝130例）。對照組為健康體檢者150人。

3、采用ARMS-PCR技術(shù)檢測CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因型，比較服用華法林抗凝患者和健康受試者之間基因頻率分布并觀察服用華法林患者年齡、性別、體重指數(shù)、CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A不同基因型與華法林穩(wěn)定劑量的關(guān)系。進一步對130例心臟機械瓣膜置換術(shù)后服用進口華法林患者進行多元線性回歸分析，建立心臟機械瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量的預測模型。
　　研究結(jié)果：（

4、1）健康人群和服藥患者之間CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1-1639G>A基因的SNP分布無差異。在入選的329人中，CYP2C9*3(1075A>C)AA、AC、CC基因型頻率分別為89.1％、10.0%、0.9%，等位基因A和C的頻率分別為94.1%和5.9%。VKORC1-1639G>AGG、GA、AA基因型頻率分別為0、15.5％和84.5％，G和A等位基因頻率分別為7.7%和92.3%。
　?。?）在入選

5、的179例患者中CYP2C9*3(1075A>C)AC+CC型華法林穩(wěn)定劑量（2.35±1.13）mg/d較AA型（2.92±1.11）mg/d明顯減低（P=0.045<0.05)，VKORC1-1639G>AAA型華法林穩(wěn)定劑量（2.72±1.00）mg/d較GA型（3.84±1.46）mg/d明顯減低（P=0.001<0.05)，年齡與華法林穩(wěn)定劑量呈負相關(guān)（r=-0.186，P=0.013<0.05），性別和體重指數(shù)與華法林穩(wěn)定劑

6、量無明顯相關(guān)(P=0.087>0.05VSP=0.923>0.05)。
　?。?）根據(jù)多元線性回歸法建立的心臟機械瓣膜置換術(shù)后華法林穩(wěn)定劑量回歸方程為：y=1.483－0.435×VKORC1－0.386×CYP2C9－0.127×性別（Y為平均劑量的對數(shù)）?；貧w結(jié)果顯示，年齡和體重指數(shù)與華法林穩(wěn)定劑量無明顯相關(guān)(P>0.05)，VKORC1-1639G>A、和CYP2C9*3(1075A>C)以及性別與華法林穩(wěn)定劑量差異有統(tǒng)計學

7、意義（P<0.05)，分別能夠解釋6％、6％、3％的華法林用藥個體差異，其標化系數(shù)分別為-0.329、-0.329、-0.160，這三個因素聯(lián)合可解釋19.1%的華法林穩(wěn)定劑量的個體差異。
　　研究結(jié)論：（1）CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1-1639G>A基因多態(tài)性在中國漢族健康人群與服藥患者之間分布沒有差異，CYP2C9*3(1075A>C)基因型種族差異不明顯，VKORC1-1639G>A基因型分布存在種族差

8、異，中國漢族人群以突變AA型為主。（2）對于年齡和性別在不同入選人群中與華法林穩(wěn)定劑量相關(guān)性存在差異，考慮入選的179例患者中混雜因素較多，但樣本量未增加，而在入選患者中又以械瓣膜置換術(shù)后服用進口華法林患者占多數(shù)，且樣本均一，所以以心臟機械瓣膜術(shù)后用進口華法林為研究人群的結(jié)果更為可靠，可作為最終結(jié)果，即心臟機械瓣膜置換術(shù)后女性患者華法林穩(wěn)定劑量低于男性，CYP2C9*3（1075A>C）AC、CC型華法林穩(wěn)定劑量低于AA型，VKORC1