鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床前研究.pdf

1、鹽酸卡替洛爾是一種具有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻斷劑，是國內(nèi)外唯一一個(gè)上市的用于治療心臟神經(jīng)癥的β受體阻斷劑。國內(nèi)僅有滴眼劑上市，用于治療青光眼，劑型和適應(yīng)癥較單一。本課題組與重慶北碚現(xiàn)代應(yīng)用藥物研究所緊密合作，在深入研究心臟神經(jīng)癥的基礎(chǔ)上，研制開發(fā)了鹽酸卡替洛爾的口腔崩解片，微丸及微丸片、包衣微丸、微丸膠囊、微丸混懸劑等多種制劑，并申請(qǐng)了2項(xiàng)專利(CN101690720，CN101690718)。本文研制的鹽酸卡替洛爾口腔崩解片屬國家3

2、類新藥，作者按照2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”，對(duì)其進(jìn)行了臨床前的部分研究，為鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)積累資料。
　　 處方工藝研究。經(jīng)單因素試驗(yàn)，確定輔料的種類：甘露醇、微晶纖維素(MCC)作填充劑，聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作崩解劑，檸檬酸/NaHCO3作泡騰劑，乙醇作潤(rùn)濕劑或粘合劑，阿司帕坦作矯味劑。通過正交試驗(yàn)對(duì)輔料用量進(jìn)行優(yōu)化，其最佳

3、處方為：每片含鹽酸卡替洛爾5mg，MCC30mg，PVPP3mg，檸檬酸/NanCO310mg(1.2:1)，甘露醇53mg，阿司帕坦3mg，硬脂酸鎂1mg，50％乙醇適量。各因素的影響順序依次為：PVPP>乙醇濃度>MCC>檸檬酸/NaHCO3。按濕法制粒壓片制備鹽酸卡替洛爾口腔崩解片。對(duì)其口腔崩解片進(jìn)行了質(zhì)量初評(píng)：片劑硬度為22N～23N，體內(nèi)外崩解時(shí)限均在30s內(nèi)，口感清涼酸甜且無沙礫感，片重差異及含量均勻度均在限度許可范圍內(nèi)。<

4、br>　　 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。建立了RP-HPLC法測(cè)定鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)。RP-HPLC法的色譜條件：色譜柱為UltimateXB C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；溶出度檢查的流動(dòng)相為0.2％的KH2PO4-乙腈(85:15)，含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相為0.17％的Na2HPO4溶液(以1mol·L-1的H3PO4調(diào)節(jié)pH至3.0±0.05)-乙腈(85:15)；檢測(cè)波長(zhǎng)分別為252nm和2

5、51nm；流速均為1mL·min-1；柱溫為30℃；進(jìn)樣量為20μL。在此條件下，鹽酸卡替洛爾與各雜質(zhì)峰及溶劑峰能很好的分離，理論板數(shù)按鹽酸卡替洛爾峰計(jì)算不低于3000，分離度大于1.5。該方法高效、簡(jiǎn)單、專屬性強(qiáng)，其靈敏度、回收率和重現(xiàn)性好。同時(shí)，本文對(duì)鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的性狀、鑒別、檢查等亦進(jìn)行了初步研究，結(jié)果鑒別反應(yīng)靈敏，崩解時(shí)限、溶出度和有關(guān)物質(zhì)等檢查指標(biāo)符合口腔崩解片項(xiàng)下相關(guān)要求。最終制定了鹽酸卡替洛爾口腔崩解片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草

6、案。
　　 一般藥理學(xué)研究。以鹽酸卡替洛爾口腔崩解片LD50的1/20、1/10、1/5作為低、中、高三組給藥劑量，測(cè)定其對(duì)小鼠自主活動(dòng)、協(xié)調(diào)功能、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用以及對(duì)大鼠血壓、心率和呼吸頻率等的影響。結(jié)果，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片低、中、高三種劑量對(duì)小鼠的自主活動(dòng)、協(xié)調(diào)功能未見明顯影響，對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量的催眠作用未見協(xié)同作用，對(duì)大鼠血壓、心電和呼吸頻率均也未見明顯影響。
　　 藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究。

7、利用自建的RP-HPLC法，測(cè)定家兔給藥后不同時(shí)間點(diǎn)血漿中鹽酸卡替洛爾濃度，考察鹽酸卡替洛爾口腔崩解片在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并比較其口腔崩解片與普通片的的相對(duì)生物利用度。結(jié)果，鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的Tmax(達(dá)峰時(shí)間)為0.5h，Cmax(達(dá)峰濃度)為1.805ug·L-1；鹽酸卡替洛爾普通片的Tmax為1h，Cmax為1.278ug·L-1；鹽酸卡替洛爾口腔崩解片的相對(duì)生物利用度Fr為107.51％。表明鹽酸卡替洛爾口腔崩解片