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文檔簡介
1、目的:研究ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對大鼠冠狀動脈微栓塞(Coronary Microembolization CME)致心肌損傷的作用機制,并探討阿托伐他汀對該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干預(yù)及其對心功能的保護作用。 方法:采用夾閉升主動脈經(jīng)左室注射42μM微球(3000個)建立大鼠冠狀動脈微栓塞模型。隨機分為6組,分別為假手術(shù)組(S組)、微栓塞組(CME組)、灌胃對照組、他汀組、他汀負荷組、PD98059組,每組15例。他汀組和他汀負荷組術(shù)
2、前7天按10mg/Kg給予阿托伐他汀灌胃,每天1次,其中他汀負荷組術(shù)前4小時給予負荷劑量即20mg/Kg阿托伐他汀灌胃一次;灌胃對照組則給予等量生理鹽水灌胃,每天1次,連續(xù)7天;PD98059[2-(2,-amino-3,-methoxyphenyl)-oxanaphthalen-4-one]組術(shù)前30min經(jīng)鼠尾靜脈按1mg/Kg注射細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)抑制劑PD98059。應(yīng)用心臟超聲檢測心功能指標(biāo);組織病理切片HE染
3、色觀察炎癥細胞浸潤情況;采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法半定量分析大鼠心肌組織腫瘤壞死因子α(TNF-α)和巨噬細胞移動抑制因子(MIF) mRNA表達水平;Western blot和免疫組化方法分別定量和定位分析心肌組織總ERK1/2和磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)蛋白表達;電泳遷移率轉(zhuǎn)變分析(EMSA)觀察核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化程度。 結(jié)果:1.CME顯著激活心肌組織炎癥反應(yīng),即促炎細胞因子表達以及炎
4、癥細胞浸潤增加,與S組比較CME組和灌胃對照組TNF-α及MIF mRNA表達及炎癥細胞浸潤均顯著增高(分別P<0.05)。伴隨著心功能顯著下降,心臟超聲表現(xiàn)為左室射血分數(shù)(LVEF)、短軸縮短率(FS)和心排血量(CO)下降(S組分別為82.69±3.50%、42.91±2.00%、0.164±0.005L/min,CME組分別為72.97±3.20%、37.69±1.68%、0.095±0.015 L/min;均P<0.05)及左室
5、舒張期末徑(LVEDd)增加(S組與CME組分別為5.10±0.18mm與6.17±0.16mm; P<0.05)。同時CME顯著增加心肌組織ERK1/2蛋白的磷酸化,與S組相比CME組和灌胃對照組p-ERK1/2蛋白均顯著增加(分別P<0.05),免疫組化分析示p-ERK1/2蛋白主要表達于心肌細胞核,細胞溶質(zhì)少量表達。但心肌組織ERK1/2表達無改變。EMSA結(jié)果顯示CME后NF-κB的活性顯著升高,提示NF-κB可能參與CME后轉(zhuǎn)
6、錄炎癥細胞因子導(dǎo)致的心功能損傷。 2.CME術(shù)前7天連續(xù)給予阿托伐他汀可顯著下調(diào)心肌組織ERK1/2蛋白的磷酸化水平、NF-κB的活化程度、TNF-α和MIF mRNA的表達以及炎癥細胞浸潤數(shù)量(與灌胃對照組相比均P<0.05),并顯著改善心肌收縮功能(他汀組LVEF、FS、CO、LVEDd分別為76.65±4.10%、39.74±2.23%、0.141±0.165L/min、5.65±0.26mm,與灌胃對照組相比均P<0.0
7、5)。在連續(xù)7天給藥的基礎(chǔ)上術(shù)前4小時給予負荷劑量的阿托伐他汀進一步下調(diào)ERK1/2磷酸化、NF-κB活性、TNF-α mRNA表達以及炎癥細胞浸潤(與他汀組相比均P<0.05),且心功能進一步獲得改善(他汀負荷組LVEF、FS、CO、LVEDd分別為79.99±4.26%、41.56±2.06%、0.153±0.014L/min、5.47±0.26mm,與他汀組相比均P<0.05)。 3.應(yīng)用PD98059抑制ERK1/2活性
8、獲得類似于阿托伐他汀的效益,即下調(diào)NF-κB的活化程度和TNF-α mRNA的表達水平,減少炎癥細胞浸潤(與CME組相比均P<0.05),以及改善心功能(PD98059組LVEF、FS、CO、LVEDd分別為76.46±4.46%、39.47±2.26%、0.139±0.019L/min、5.65±0.31mm,與CME組相比均P<0.05)。但MIFmRNA的表達沒有明顯改變(PD98059組與CME組相比P>0.05),推測MIF未
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