抗腫瘤藥物卡培他濱的合成工藝研究.pdf

1、卡培他濱（Capecitabine）是由瑞士羅氏制藥公司研制的一種口服的5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）類抗腫瘤前藥，臨床上已被用于紫杉醇、阿霉素等耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌及晚期結(jié)腸癌等患者的治療，取得了很好的效果?？ㄅ嗨麨I于1998年8月在瑞士首次上市，商品名為“Xeloda”。于1999年11月開(kāi)始由北京、上海、廣州等地的5個(gè)國(guó)家抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)研究中心進(jìn)行注冊(cè)臨床試驗(yàn)，并以商品名“希羅達(dá)”在中國(guó)上市。2008

2、年樣本醫(yī)院的銷售額達(dá)到2.83億元，該產(chǎn)品專利將于2013年到期，現(xiàn)階段正是國(guó)內(nèi)廠家搶仿的最佳時(shí)機(jī)。卡培他濱的藥物設(shè)計(jì)原理是使其本身無(wú)毒無(wú)活性，經(jīng)胃腸道快速吸收，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU，發(fā)揮抗腫瘤活性。最終5-FU由二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代謝失活。在其轉(zhuǎn)化過(guò)程中，胸苷磷酸化酶（dThdPase）是其活化最后一環(huán)的一個(gè)限制性內(nèi)切酶，dThdPase的特點(diǎn)是在多數(shù)實(shí)體腫瘤組織中

3、濃度明顯高于正常組織。這使得正常組織中卡培他濱轉(zhuǎn)化成5-FU的量較少，而在腫瘤組織局部可有高濃度5-FU生成，大大增強(qiáng)了抗腫瘤活性，降低了5-FU對(duì)正常組織的毒副作用。因此，卡培他濱具有選擇性抗腫瘤的作用并且全身毒性反應(yīng)輕，是目前口服制劑中唯一療效能超過(guò)靜脈給藥的氟尿嘧啶類藥物。
　　 本文簡(jiǎn)述了核苷類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展。重點(diǎn)研究了卡培他濱的合成方法，通過(guò)實(shí)驗(yàn)考查，確定了合成路線；以降低成本，環(huán)境友好，提高收率為目

4、標(biāo)，對(duì)合成工藝進(jìn)行研究，以D-核糖為起始原料，經(jīng)縮酮化保護(hù)、酯化、還原、水解、?；?、Silyl反應(yīng)、酰胺化、水解等八步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物，關(guān)鍵中間體和產(chǎn)品經(jīng)1H-NMR和LC-MS確認(rèn)。
　　 本文以國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，參考相關(guān)化合物的合成方法，對(duì)卡培他濱的合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)考察：a.以D-核糖為原料，對(duì)呋喃環(huán)上2,3位羥基縮酮化保護(hù)過(guò)程進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)使用濃鹽酸做催化劑效果比較好，且當(dāng)濃鹽酸和D-核糖的投料摩爾比為0.74:1，

5、回流2小時(shí)為最佳條件；b．對(duì)5位羥基對(duì)甲苯磺?；^(guò)程催化用堿的種類和用量進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)使用吡啶做催化劑最恰當(dāng)，且當(dāng)吡啶:Cape-1的投料摩爾比為1.50:1，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，為最佳條件；c．對(duì)5位對(duì)甲苯磺酰氧基的還原過(guò)程所用溶劑體系進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)選擇二氧六環(huán):二甲亞砜的體積比為3:1的混合溶劑，反應(yīng)溫度為80~ 90/℃，反應(yīng)過(guò)程高效、后處理簡(jiǎn)單；d．對(duì)5-氟胞嘧啶（5-FC）的硅烷化保護(hù)過(guò)程進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)使用六甲基二硅胺烷(HMD

6、S)做反應(yīng)溶劑和硅烷化試劑，110℃反應(yīng)5小時(shí)，硅烷化效果最好；e．對(duì)Silyl反應(yīng)過(guò)程的投料比例及滴加四氯化錫過(guò)程的體系溫度進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)選擇5-FC：Cape-5：SnCl4的投料摩爾比為1:1.2:0.8，滴加四氯化錫的二氯甲烷溶液時(shí)的溫度為-10~-5/℃，滴加時(shí)間為2小時(shí)，產(chǎn)品純度最高；f．對(duì)5-氟胞苷的酯化反應(yīng)投料摩爾比進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)選擇Cape-6:吡啶:氯甲酸正戊酯的投料摩爾比為1:1.1:1.5，反應(yīng)的效果比較好；g．

7、對(duì)卡培他濱粗品合成過(guò)程中水解用堿的種類和用量進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)使用0.5mol/l的LiOH溶液做催化用堿，且Cape-7：LiOH的投料摩爾比為1:1.25，產(chǎn)品純度最高；h．對(duì)卡培他濱的精制體系進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)選擇乙酸乙酯:正己烷的體積比為1:3的溶劑體系，產(chǎn)品精制效果最好。最終以23.15％的總收率制得目標(biāo)產(chǎn)品，純度為99.85％（Fig 20），高于文獻(xiàn)[18]記載的21％的總收率和99.7％的產(chǎn)品純度，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，使得本工藝更適