阿巴卡韋關鍵中間體的手性拆分研究.pdf

1、阿巴卡韋（abacavir， ZiagenTM）是由英國葛蘭素史克公司于1998年生產(chǎn)的人類免疫缺陷病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑，并與同年獲得美國FDA通過。阿巴卡韋具有良好的體外抗HIV活性，可與拉米夫定等其他抗病毒藥物聯(lián)用發(fā)揮較強的協(xié)同作用，是當今艾滋病“雞尾酒療法”中重要成分之一。
　　 (-)-(1S，4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲醇是合成阿巴卡韋的重要中間體，而合成這一重要中間體的關鍵步驟在于外消旋體的手性拆分得

2、到其光學純對映單體。本文重點研究了對合成這一關鍵中間的重要前體化合物2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的手性拆分研究及其條件優(yōu)化。
　　 本課題在結合文獻的基礎上，設計了三條操作簡單、效率高的外消旋體2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮手性拆分反應路線。本課題在實驗探索的基礎上，分別得到這三條反應路線各自最理想的反應條件，達到各自最佳的反應收率。具體的反應路線及最佳反應條件如下所示：(1)酶直接拆分法，即以固定

3、化脂肪酶為手性拆分試劑直接拆分2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，從而得到光學純的對映單體的過程。最理想的反應條件：酶Novozymes435與底物投料比1(g/g)，正己烷為反應溶劑，加水量0.2％(V/V)，60℃下反應，收率41.5%，99.4%ee（對映體過量）．酶可連續(xù)套用三次以上。(2)間接酶拆分法，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮先與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)發(fā)生?；磻?，再經(jīng)固定化酶手性拆分得到光

4、學純對映單體。最佳反應條件為：酶LipozymeRMIM與底物投料比0.15(g/g)，正己烷為反應溶劑，加水量0.15%(V/V)，30℃下反應，收率46%，99.85%ee，酶可連續(xù)套用4次以上．(3)化學拆分法，本實驗以D-酒石酸作為手性拆分試劑，主要反應過程為底物2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮先經(jīng)40%的鹽酸甲醇溶液水解開環(huán)，再與拆分試劑D-酒石酸選擇性結合目標構型對映體成鹽并分離出來，再與Boc2O發(fā)生?；磻?/p>