阿利克侖中間體的合成研究.pdf

1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)對調(diào)節(jié)血壓和體液平衡具有重要的生理學作用，阿利克侖(Aliskiren)能夠有效地作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的起始步驟，具有很強的腎素抑制作用，是迄今唯一一種批準上市的腎素抑制劑，用于單獨或與其他高血壓藥物聯(lián)用治療高血壓，具有很好的市場前景和研究價值。
　　本文綜述了阿利克侖的研發(fā)過程及其藥理學、藥代動力學、藥物相互作用、安全性和耐受性等方面的研究進展，列舉了阿利克侖的若干合成方法，并從中選擇了重要的中間體(R

2、)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-芐基]-3-甲基-1-氯丁烷作為目標化合物，針對目標化合物進行合成路線的綜述，最終分別通過手性輔助試劑誘導不對稱合成及化學拆分合成兩條路線制備目標化合物。
　　本文首先以D-苯丙氨酸為原料，在NaH存在的條件下，通過簡單的實驗操作和后處理方法優(yōu)化了Evans手性輔助試劑--(R)-3-(3-甲基丁酰基)-4-芐基-2-惡唑烷酮的制備方法；隨后使用該手性輔助試劑誘導目標產(chǎn)物的不對稱合成

3、，依次經(jīng)過醚化、還原、溴代、低溫反應、水解、還原、氯代等7步反應制備了目標化合物，確定了各步反應的優(yōu)化條件，總產(chǎn)率(59.6％)相比文獻有較大提高，光學純度>99％；另外，本文通過對各步中間體重結(jié)晶條件的摸索，確定了重結(jié)晶條件，避免了大量柱層析操作，改進后的路線具有一定的工藝研究價值。
　　其次，本文設計了以二取代丙二酸二乙酯為重要中間體的化學拆分路線，以廉價丙酮和丙二酸二乙酯為起始原料制備異丙基丙二酸二乙酯，研究了溶劑和堿對異丙