1、目的：
應(yīng)用非線性混合效應(yīng)（NONMEM）法建立癲癇患者丙戊酸的群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型，以所建模型為基礎(chǔ)，對(duì)顱腦外傷術(shù)后預(yù)防使用丙戊酸患者進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，并考察臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)對(duì)顱腦外傷患者術(shù)后癲癇發(fā)生率及發(fā)生癲癇后的控制情況的影響。
方法：
1.丙戊酸、卡馬西平和苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果回顧性分析：
回顧性收集2012.04~2015.04在某三甲綜合醫(yī)院檢測(cè)丙戊酸、苯妥英鈉和卡馬西平血藥濃度
2、癲癇患者的檢測(cè)結(jié)果以及詳細(xì)資料。對(duì)服藥劑量、年齡、性別及合并用藥等因素與丙戊酸、卡馬西平和苯妥英鈉穩(wěn)態(tài)谷濃度的關(guān)系及血藥濃度與臨床療效的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
2.丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究：
以2012.04~2015.04某三甲綜合醫(yī)院檢測(cè)丙戊酸血藥濃度的癲癇患者為基礎(chǔ)，利用非線性混合效應(yīng)（nonlinear mixed effects model,NONMEM）法分別建立兒童組（年齡為0-14）及成人組（年齡為15
3、-99）丙戊酸的群體藥動(dòng)學(xué)模型，定量考察患者一般生物特征對(duì)丙戊酸藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，并用非參數(shù)自舉法(Bootstrap)驗(yàn)證所建模型。
3.顱腦外傷預(yù)防使用丙戊酸患者的藥學(xué)干預(yù)：
2015年06月～2015年12月，某院神經(jīng)外科收治的因顱腦外傷手術(shù)而使用丙戊酸預(yù)防癲癇的患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為干預(yù)組和對(duì)照組，干預(yù)組接受臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)，包括基于丙戊酸PPK模型的初始給藥劑量的制定及劑量調(diào)整、用藥及健康教育、癲癇相關(guān)知
4、識(shí)的普及、規(guī)律服藥的重要性、飲食注意事項(xiàng)、情緒管理、癲癇的危害和預(yù)防的重要性及出院教育，對(duì)照組只記錄相關(guān)指標(biāo)不予干預(yù)，隨訪6個(gè)月。以術(shù)后癲癇發(fā)生率及控制率、患者癲癇知識(shí)知曉率、依從性（無(wú)漏服藥物、無(wú)自主加減用藥物、按時(shí)服藥、定期復(fù)查血藥濃度及良好的生活習(xí)慣）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、丙戊酸血藥濃度達(dá)標(biāo)率為指標(biāo)，評(píng)價(jià)PPK模型的實(shí)用性及臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)在臨床發(fā)揮的作用。
結(jié)果：
1.丙戊酸、卡馬西平和苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)
5、結(jié)果回顧性分析：
共收集了542例服用丙戊酸、苯妥英鈉和卡馬西平癲癇患者穩(wěn)態(tài)谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中丙戊酸監(jiān)測(cè)患者371例，卡馬西平132例，苯妥英鈉39例。丙戊酸、卡馬西平和苯妥英鈉在有效血藥濃度范圍內(nèi)的比例分別為50.2％、70.5%和15.4%。
2.丙戊酸最終的群體藥動(dòng)學(xué)模型：
兒童組（年齡為0-14），CL=0.0784+0.00238×WT+0.189×TDD；成人組（年齡為15-99），CL=0.
6、442×(WT/60)0.374×TDD0.306×1.24CBZ。其中 WT為體重（kg)，TDD為每日給藥劑量（g)，當(dāng)服用卡馬西平時(shí)CBZ為1，反之為0。經(jīng)Bootstrap法分別驗(yàn)證兒童組及成人組的最終模型均具有較高的穩(wěn)定性和可靠性。
3.顱腦外傷預(yù)防使用丙戊酸患者的藥學(xué)干預(yù)的結(jié)果：
干預(yù)組的術(shù)后癲癇發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、患者的癲癇知識(shí)知曉率及丙戊酸血藥濃度達(dá)標(biāo)率均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。在依從性方面，
7、干預(yù)組患者在按時(shí)服藥、無(wú)漏服藥物、定期復(fù)查血藥濃度上較對(duì)照組有顯著提高（P＜0.05）；而在無(wú)自主加減用藥物、良好的生活習(xí)慣兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
結(jié)論：
1.基于 NONMEM法建立的丙戊酸的PPK模型穩(wěn)定、有效，具有良好的預(yù)測(cè)性，可為臨床個(gè)體化給藥提供參考依據(jù)。
2.臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)對(duì)預(yù)防顱腦外傷術(shù)后癲癇發(fā)生率及發(fā)生癲癇后的控制情況有積極作用，同時(shí)可以顯著提高患者用藥依從性及疾病和
