枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的臨床前研究.pdf

1、痛風(fēng)(Gout)是人體內(nèi)嘌呤物質(zhì)新陳代謝紊亂、尿酸合成增加或排出減少，造成高尿酸血癥，當(dāng)血液尿酸濃度過高時(shí)，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物的炎性反應(yīng);該疾病發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)已成為影響全世界中老年男性的常見疾病。本文研制的枸櫞酸鉀鈉咀嚼片是一種用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥及體內(nèi)酸中毒的藥物新劑型，屬于國(guó)家3.2類新藥。目前，枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉組合的復(fù)方制劑僅有日本上市的普通片、散劑和美國(guó)上市的糖漿劑，其咀嚼片的研究報(bào)

2、道僅見本課題組申請(qǐng)并已獲授權(quán)的“枸櫞酸鉀鈉咀嚼片及其制備方法”國(guó)家發(fā)明專利(ZL201110432645.9)。本文按照2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的第28號(hào)令《藥品注冊(cè)管理辦法》中“化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”，對(duì)枸櫞酸鉀鈉咀嚼片進(jìn)行了臨床前試驗(yàn)的部分研究，旨在為臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)積累資料。
　　 處方工藝研究:通過單因素和正交試驗(yàn)，以咀嚼片的外觀、口感、硬度為考察指標(biāo)，對(duì)枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的輔料種類和用量進(jìn)行了篩選

3、。結(jié)果最優(yōu)處方為:每片含枸櫞酸鉀115.75mg，枸櫞酸鈉97.5mg，檸檬酸14mg，甘露醇116mg，阿司帕坦0.7mg，羥丙基甲基纖維素0.6mg，薄荷素香精0.2mg，硬脂酸鎂3.5mg，微粉硅膠1.75mg;片重為350mg。采用濕法制粒壓片法制備咀嚼片，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、成本低;所制備的咀嚼片外觀光潔，口感清涼酸甜有薄荷香味，硬度為7.5～8.5kg，片重差異也在限度許可范圍內(nèi)。
　　 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究:建立了枸櫞酸鉀鈉咀嚼

4、片的含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，并對(duì)三批樣品進(jìn)行了檢測(cè)。其中，采用RP-HPLC法測(cè)定了咀嚼片中總枸櫞酸的含量和有關(guān)物質(zhì);建立了離子色譜法測(cè)定咀嚼片中枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉的含量和溶出度;參考2010版《中國(guó)藥典》二部枸櫞酸的含量測(cè)定方法[4]測(cè)定了咀嚼片中游離枸櫞酸的含量。本文所建立的測(cè)定方法，簡(jiǎn)單靈敏，專屬性強(qiáng)且方法回收率高。同時(shí)，本章對(duì)枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的性狀、鑒別、檢查等亦進(jìn)行了初步研究，結(jié)果鑒別反應(yīng)靈敏，含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)測(cè)

5、定等指標(biāo)均符合咀嚼片的相關(guān)要求。最后擬定了枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　　 穩(wěn)定性研究:對(duì)枸櫞酸鉀鈉咀嚼片進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)進(jìn)行了高濕試驗(yàn)和強(qiáng)光照試驗(yàn)，結(jié)果咀嚼片在高濕度條件下易吸潮，需密封包裝后干燥條件下保存;光照對(duì)枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)無明顯影響。枸櫞酸鉀鈉咀嚼片按上市包裝后在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)下均較穩(wěn)定。
　　 一般藥理學(xué)研究:枸櫞酸鉀鈉咀嚼片的給藥劑量按照成

6、人與動(dòng)物體表面積換算法，設(shè)計(jì)低、中、高三個(gè)劑量組，對(duì)照組給予0.9％的生理鹽水。以實(shí)驗(yàn)用KM小鼠和SD大鼠作為受試動(dòng)物，考察枸櫞酸鈉鉀咀嚼片對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。結(jié)果，低、中、高三個(gè)劑量組與對(duì)照組相比，對(duì)小鼠自主活動(dòng)和協(xié)調(diào)功能均未見明顯影響(P＞0.05)。注射閾下劑量的戊巴比妥鈉后，高劑量組的入睡小鼠數(shù)有所增加，但與其他劑量組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。低、中、高劑量組與空白對(duì)照組相比，給藥前后大鼠血壓、心

7、電和呼吸頻率均無顯著性變化(P＞0.05)。
　　 藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究:建立RP-HPLC法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，考察枸櫞酸鉀鈉咀嚼片在Beagle犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。并采用DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件處理血藥濃度，計(jì)算各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的AUC0～24分別為453.381mg/L*h和449.006mg/L*h，Cmax分別為38.239mg·L-1和36.626mg·L