F0911在bagle犬血漿中的藥代動力學研究.pdf

1、隨著人類生活水平的提高,肥胖癥已逐漸成為一種常見和多發(fā)病,且病程長。作為一種全身系統(tǒng)性疾病,因其受環(huán)境影響較大,誘發(fā)因素較多,并伴隨多種并發(fā)癥,因此肥胖癥的治療很困難。早期輕微的肥胖,可以通過采用增加運動和合理調(diào)整飲食等辦法改變生活方式得到改善,但是當患者的體重指數(shù)(BMI值)達到25甚至30以上時,建議就醫(yī)并按醫(yī)囑合理應用減肥藥。目前已有的減肥藥品種有限,且副作用較大,就療效與安全性而言大都不令人滿意。例如奧利司他與西布曲明雖然對減肥

2、有一定的療效,但有關(guān)的不良反應報告很多,全世界只有極個別國家在沒有更好的減肥藥之前暫時接受使用這兩種藥物。因此開發(fā)療效高、副作用小的減肥藥是有較為廣闊的市場前景的。
　　 F0911是最新開發(fā)研制的減肥藥物,前期研究表明該藥具有一定的減肥效果,為考察其在體內(nèi)的藥物代謝模式,分析體內(nèi)藥物含量,本文建立含量測定方法對該化合物做藥物濃度分析和beagle犬的藥物代動力學研究,全文共由兩部分構(gòu)成。
　　 第一部分
　　

3、目的:建立F0911在beagle犬血漿中HPLC/MS測定方法并進行方法驗證。方法:內(nèi)標:地西泮,色譜柱:島津VP-ODS(150×2.0mm,5μm),流動相:10mmol/L甲酸銨-甲醇(15:85),流速:0.20mL/min,柱溫:30℃,質(zhì)譜檢測器:ESI選擇性正離子檢測器。結(jié)果:線性范圍是7.50ng/mL～7500.00ng/mL,相關(guān)系數(shù)(R)為0.9998;三個日內(nèi)精密度低、中、高濃度均在98.30％～119.00%

4、之間,低濃度相對標準偏差(RSD)在7.97%～10.38%之間,中、高濃度RSD在2.10%～4.95%之間;日間精密度均在101.01%～106.19%之間,低、中、高濃度RSD分別為7.49%、3.55%、4.60%;低、中、高濃度相對回收率均在103.38%～106.78%之間,RSD分別為10.38%、4.00%、4.36%;低、中、高濃度提取回收率均在80.50%～93.63%范圍內(nèi),RSD分別依次為8.05%、3.63%、

5、3.33%;低、中、高濃度基質(zhì)回收率均在96.80%～102.74%之間,RSD分別為7.61%、4.82%、5.44%。結(jié)論:本方法靈敏度高、準確性高、重復性好,可準確測定F0911在beagle犬血漿中的含量,并用于F0911在beagle犬血漿中的藥代動力學研究。
　　 第二部分
　　 目的:對F0911進行動物實驗和生物樣品分析,考察該藥在動物體內(nèi)的生物利用度和其它藥代動力學參數(shù)。方法:以beagle犬為研究對象

6、,采用隨機分組、交叉試驗的方式,通過對兩組動物分別灌胃給藥和靜脈注射給藥的方式給予F0911,給藥劑量為10mg/kg,于給藥后相應時間點取血。用建立的HPLC/MS檢測方法測定血藥濃度,研究F0911的藥理學數(shù)據(jù)。探討F0911對beagle犬的絕對生物利用度及相關(guān)藥物代謝動力學參數(shù)。結(jié)果:F0911在beagle犬中兩輪實驗中,靜脈注射給藥與口服給藥的平均滯留時間(MRT(0～t))比值均在0.7左右,藥-時曲線下面積(AUC(0～

7、t)平均值分別為1.89×105ng/ml×min和4.38×105ng/ml×min,消除率(CL)分別為49.08mL/min/kg和22.80mL/min/kg,達峰時間(Tmax)分別為120min和2min,達峰濃度(Cmax)分別為499.06ng/mL和2611.03ng/mL。結(jié)論:F0911的絕對生物利用度為43.13%,動物實驗beagle犬口服給藥的順應性較好,未見明顯不良反應,因此該藥可考慮用于口服給藥,易于被肥