若干丹參酚酸的降解和解離性質(zhì)研究.pdf

1、丹參是活血化瘀要藥。酚酸類(lèi)成分作為丹參中重要的活性成分，如丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C和丹參素等，具有抗氧化、抗高血壓、抗纖維化和神經(jīng)保護(hù)等活性。丹參酚酸的降解和解離在丹參制劑生產(chǎn)中廣泛存在，適量降解可產(chǎn)生藥理活性側(cè)重不同的多種酚酸，有利于丹參制劑發(fā)揮多成分多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的藥效，但同時(shí)也會(huì)影響丹參制劑質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性。本文研究了若干丹參酚酸的降解和解離特性，主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面:
　　1.建立丹酚酸B降解動(dòng)力學(xué)模型

2、。丹酚酸B在高溫和高pH值條件下會(huì)以更快速率降解。本研究考慮丹酚酸B降解反應(yīng)與逆反應(yīng)，及降解產(chǎn)物紫草酸和丹酚酸E的降解反應(yīng)，建立了丹酚酸B降解過(guò)程的動(dòng)力學(xué)模型。通過(guò)擬合獲得了降解動(dòng)力學(xué)常數(shù)，擬合結(jié)果和實(shí)驗(yàn)值符合良好。用所建立的模型預(yù)測(cè)丹參酚酸混合物的降解規(guī)律，發(fā)現(xiàn)計(jì)算值和實(shí)驗(yàn)值差距較小，說(shuō)明所建模型的預(yù)測(cè)能力良好。
　　2.應(yīng)用丹酚酸B降解動(dòng)力學(xué)模型優(yōu)化丹參提取工藝。本研究將所建立的丹酚酸B降解動(dòng)力學(xué)模型用于優(yōu)化丹參提取工藝。采用

3、敏感性分析辨識(shí)出丹參提取工藝的關(guān)鍵參數(shù)為提取溫度、提取時(shí)間和pH值。采用Monte-Carlo算法模擬出關(guān)鍵工藝參數(shù)的波動(dòng)，以90％為達(dá)標(biāo)概率，計(jì)算獲得了丹參提取工藝的設(shè)計(jì)空間并成功驗(yàn)證。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型預(yù)測(cè)性能良好，所建立的丹酚酸B降解動(dòng)力學(xué)模型可以用于優(yōu)化丹參提取工藝參數(shù)。
　　3.在線(xiàn)紫外光譜法監(jiān)測(cè)紫草酸的降解過(guò)程。根據(jù)紫草酸的降解產(chǎn)物推斷其降解途徑主要是:異構(gòu)化、酯鍵水解、脫羧和氧化。紫草酸降解過(guò)程基本符合一級(jí)不可逆

4、動(dòng)力學(xué)模型。紫草酸降解在溶液pH值升高時(shí)加快，在隔絕氧氣時(shí)減慢。測(cè)定紫草酸降解過(guò)程紫外光譜并進(jìn)行多元曲線(xiàn)分辨-交替最小二乘(MCR-ALS)分解，獲得3個(gè)組分，推測(cè)分別為紫草酸、紫草酸異構(gòu)體和紫草酸的其它降解產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)將不同實(shí)驗(yàn)條件下獲得的光譜數(shù)據(jù)矩陣融合后進(jìn)行MCR-ALS分解可以分辨出更多組分。采用偏最小二乘法(PLS)對(duì)紫草酸降解過(guò)程紫外光譜和濃度建模，所得模型預(yù)測(cè)能力良好。
　　4.液液平衡法測(cè)定酚酸類(lèi)成分的解離常數(shù)（pK

5、a值）。以丹參酚酸為例，提出了一種用于測(cè)定pKa值的新方法——液液平衡法。該法實(shí)施中需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定Dapp值和平衡時(shí)水相pH值，然后根據(jù)水相pH值和Dapp值之間的定量關(guān)系擬合獲得酚酸類(lèi)成分的pKa值。該法可以在待測(cè)混合物體系中大部分成分未知的情況下，同時(shí)測(cè)定其中多種活性成分的解離常數(shù)。此外，還可以獲得酚酸的分子分配系數(shù)和離子分配系數(shù)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。這些基礎(chǔ)數(shù)據(jù)可以為活性成分分離純化過(guò)程中溶劑選擇和參數(shù)優(yōu)化提供參考，也可以用于指導(dǎo)活性成分