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文檔簡介
1、本文以分子模擬在蛋白質分離和穩(wěn)定性研究中的應用為核心,研究了蛋白質配基設計和蛋白質結構轉換。 在蛋白質配基理性設計方面,研究了利用分子對接和分子動力學模擬方法設計蛋白質的短肽配基的方法,利用α-淀粉酶和組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)為模型蛋白質分析了設計方法的可靠性。 首先根據α-淀粉酶受體腔的晶體結構,利用分子對接方法理性設計得到了具有高親和性的六肽配基(FHENWS),分析了肽配基與蛋白質的相互作用。利用固定
2、化此配基的親和層析柱實驗分析了肽配基與蛋白質的作用機理,與分子模擬分析結果一致。在此基礎上,成功地從枯草桿菌發(fā)酵液中分離純化了α-淀粉酶,證明了配基的高親和性。以此為基礎,發(fā)展了基于蛋白質結構的氨基酸定位、分子對接、分子表面分析和分子動力學模擬相結合的理性設計方法,提高了配基設計效率。將該方法用于t-PA肽配基的設計,得到高親和性四肽配基(QDES)。利用配基的親和層析從豬心提取液中分離純化了t-PA,證明了肽配基的高親和性。
3、 在蛋白質結構轉換研究中,利用分子動力學模擬方法考察了海藻糖作用的分子機理,以加深對蛋白質折疊以及錯誤折疊引發(fā)的蛋白質聚集過程的認識。 首先利用分子動力學模擬研究了海藻糖對十三肽β-hairpin折疊的影響。結果表明,海藻糖溶液濃度對多肽折疊具有重要影響,在0.065 mol/L的海藻糖濃度中,海藻糖可降低多肽折疊的勢能壘,使多肽快速完成折疊;但在高濃度的海藻糖溶液中(≥0.098 mol/L),海藻糖與多肽形成較多的氫鍵,使
4、得多肽主鏈之間的氫鍵不能克服多肽和海藻糖之間的氫鍵而發(fā)生有效的折疊。 采用分子動力學模擬研究了海藻糖對淀粉質多肽核心片段Aβ16.22聚集的抑制作用。與上述結果類似,在高濃度的海藻糖溶液中,海藻糖分子可抑制Aβ16-22單體的構象轉變,使Aβ16-22單體維持轉角,彎曲和無規(guī)卷曲的二級結構,海藻糖和多肽之間的直接與間接氫鍵數之和遠大于多肽分子之間的氫鍵數,從而抑制多肽的聚集。在此基礎上,進一步研究了海藻糖對Aβ40和Aβ42構
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