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文檔簡介
1、心衰是一個重要的全球性健康問題,其患病率逐漸增加,且致死率仍維持在較高水平。因此,心衰是現(xiàn)在以及將來很長一段時間內(nèi)人類必須面對的重大公共衛(wèi)生問題之一。心臟能量代謝的顯著改變是心衰時心臟的主要特征之一。在心肌損傷、容量/壓力負(fù)荷增加等病理狀況下,心臟對ATP能量底物的需求發(fā)生改變,表現(xiàn)為糖代謝供能為主,脂肪酸供能明顯降低。SIRT3是Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶家族成員之一,其在組織中的表達(dá)收多種能量相關(guān)刺激如能量限制、高脂飲食、饑餓、運(yùn)動等調(diào)節(jié)
2、。SIRT3的表達(dá)有助于保護(hù)心臟抵抗病理性心肌肥厚,且這種保護(hù)可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。但是SIRT3對于心肌肥厚時心肌細(xì)胞的脂肪酸代謝的影響及SIRT3對心肌細(xì)胞糖代謝的影響仍不完全清楚。本研究的要點(diǎn)是探討AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚動物模型中SIRT3對于心臟脂肪酸和糖代謝的調(diào)控及其分子機(jī)制。
本研究使用AngⅡ誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型,我們發(fā)現(xiàn)心肌肥厚時心臟的SIRT3表達(dá)明顯降低。隨后我們研究了SIRT3表達(dá)降低對心臟脂肪酸及糖代謝
3、相關(guān)酶表達(dá)的影響。通過SIRT3基因敲除(SIRT3-KO)小鼠,我們發(fā)現(xiàn)SIRT3缺失抑制了心臟中多種脂肪酸氧化所需關(guān)鍵酶的表達(dá);同時促進(jìn)了糖酵解和糖異生相關(guān)酶表達(dá),并抑制了戊糖磷酸途徑。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),在SIRT3-KO小鼠心臟中,心臟代謝保護(hù)性PPAR-α/PGC-1α信號通路明顯被抑制。通過體外實驗,我們在H9C2細(xì)胞中使用質(zhì)粒載體過表達(dá)SIRT3,我們發(fā)現(xiàn)SIRT3表達(dá)上調(diào)可以激活PPAR-α/PGC-1α信號通路激活,并伴隨其
4、下游代謝相關(guān)酶表達(dá)的上調(diào)。此外,我們構(gòu)建了SIRT3過表達(dá)腺病毒載體(AdSIRT3)。與AdGFP對照組相比,AdSIRT3感染可以明顯上調(diào)H9C2心肌細(xì)胞的PPAR-α和PGC-1α的表達(dá)水平,并且促進(jìn)脂肪酸代謝相關(guān)酶肉毒堿棕櫚?;D(zhuǎn)移酶(CPT1a)和長鏈脂酰輔酶A脫氫酶(LCAD)的表達(dá),并抑制糖酵解關(guān)鍵酶(丙酮酸激酶,PK)的表達(dá)。因此激活SIRT3有助于對抗心肌肥厚時的能量底物利用轉(zhuǎn)換,并保護(hù)心肌細(xì)胞抵抗肥厚性刺激。SIRT
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