輸注時(shí)間對(duì)接受連續(xù)性腎臟替代治療的重癥膿毒癥患者亞胺培南血漿藥物濃度的影響.pdf

1、背景:據(jù)流行病學(xué)調(diào)查重癥監(jiān)護(hù)病房(Intensive care unit，ICU)內(nèi)重癥膿毒癥發(fā)生率由15％-50％不等，死亡率居高不下，且重癥膿毒癥易合并腎損傷需行腎臟替代治療[1,2]。研究表明早期、足量的抗菌藥物的應(yīng)用能夠明顯提高重癥膿毒癥患者生存率。在2012年重癥膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南中，明確推薦一旦診斷為重癥膿毒癥應(yīng)盡早給予靜脈輸注廣譜抗菌藥物，并要求在確診后的1小時(shí)內(nèi)[3]。有效的抗感染治療要求在感染部位抗生素要達(dá)

2、到相對(duì)足夠的組織藥物濃度，然而Roberts、Taccone等人的研究發(fā)現(xiàn)，由于肝腎功能、白蛋白水平、容量狀態(tài)等因素的存在，膿毒癥患者抗生素的應(yīng)用劑量往往是不足或過(guò)量的，導(dǎo)致組織藥物濃度處于亞治療狀態(tài)抗感染治療無(wú)效或是藥物蓄積出現(xiàn)各種副反應(yīng)[4,5]。對(duì)于接受連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)治療的重癥患者，CRRT對(duì)抗生素的體外清除使其抗生素藥物濃度的變化更加復(fù)雜化

3、。CRRT的模式、治療劑量、濾器材料的的差異，都會(huì)造成不同程度的影響。
　　亞胺培南是一種廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有極強(qiáng)的抗菌活性，并對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，安全性和耐受性良好，臨床療效肯定，廣泛應(yīng)用于重癥膿毒癥患者[6]。但是目前對(duì)于進(jìn)行CRRT的患者亞胺培南的應(yīng)用存在許多疑惑，說(shuō)明書(shū)僅僅根據(jù)肌酐清除率給予了透析患者的推薦劑量，對(duì)于CRRT患者如何應(yīng)用則沒(méi)有提及。以往關(guān)于CRRT期間亞胺培南的調(diào)整策略的研究雖然給出了推薦劑量

4、，但CRRT的治療劑量、模式等因素并不統(tǒng)一，推薦劑量存在差異。并且目前CRRT技術(shù)高速發(fā)展，高通量濾器的應(yīng)用使得溶質(zhì)的清除明顯增加，對(duì)治療劑量的研究也使得CRRT的清除效率更加優(yōu)化，以往的研究可能并不適用于現(xiàn)在。
　　亞胺培南是一種時(shí)間依賴性抗生素，殺菌作用取決于組織藥物濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間(T＞MIC)，研究表明T＞MIC高于40％就能得到可靠的抑菌或殺菌效果。在濃度達(dá)到4MIC值時(shí)，可達(dá)到最佳殺菌活性[7,3]。對(duì)于時(shí)間

5、依賴性抗生素有研究表明增加給藥劑量，增加給藥次數(shù)（縮短給藥間隔），延長(zhǎng)給藥時(shí)間，持續(xù)給藥均能延長(zhǎng)T＞MIC達(dá)到更好的抗感染效果。
　　目的:本研究的目的，旨在探討CVVH模式下亞胺培南的體外清除效率，以及不同的輸注時(shí)間對(duì)亞胺培南藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的影響，為臨床連續(xù)性腎臟替代治療下亞胺培南的調(diào)整策略提供參考。
　　方法:本研究為前瞻性、觀察性研究，研究對(duì)象為2013-2014年收治于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院ICU中的行CRRT

6、治療的重癥膿毒癥患者，根據(jù)致病菌藥敏結(jié)果或經(jīng)驗(yàn)性選擇亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療。本研究成功入選18例患者，男性8例，女性10例，入選患者接受亞胺培南西司他丁鈉1g(亞胺培南0.5g，西司他丁鈉0.5g)每間隔8小時(shí)給藥，按隨機(jī)數(shù)列表將入選患者分為2組，輸注時(shí)間分別為2h和0.5h。在非首劑給藥后的0h，0.25h，0.5h，0.75h，1h，2h，3h，4h，6h，8h分別采集濾器前，濾器后血標(biāo)本2ml，同時(shí)采集超濾液標(biāo)本2ml。同一

7、時(shí)間點(diǎn)標(biāo)本的采集在2分鐘內(nèi)完成，保證整個(gè)標(biāo)本采集過(guò)程CRRT治療不間斷。血標(biāo)本采集完成后立即進(jìn)行（條件4000轉(zhuǎn)/min，10min）離心，離心完成后取上清血漿1∶1與0.5mol/L的2-(N-嗎啉基)乙磺酸緩沖液混合，渦旋1分鐘混勻，之后冷凍于-80℃冰箱。超濾液標(biāo)本采集后1∶1與0.5mol/L的3-(N-嗎啉基)丙磺酸混合，渦旋1分鐘混勻，之后冷凍于-80℃冰箱。所有標(biāo)本測(cè)量前解凍。本研究標(biāo)本中亞胺培南藥物濃度的測(cè)定采用液相色譜

8、-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)，跟據(jù)測(cè)定所得數(shù)據(jù)計(jì)算血漿中亞胺培南藥物濃度，繪制藥-時(shí)曲線，并利用DAS3.0分析軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。
　　結(jié)果:
　　1、輸注時(shí)間30min組，血漿藥物峰濃度可達(dá)到15.77±4.89mg/L，達(dá)峰時(shí)間30min，在MIC值分別為1、2mg/L時(shí)，T＞4MIC的比例可達(dá)到46％±7％，20％±11％。輸注時(shí)間2h組，血漿藥物峰濃度可達(dá)到12.41±3.31mg/L，達(dá)峰時(shí)間2h，在MI

9、C值分別為1、2mg/L時(shí)，T＞4MIC的比例可達(dá)到56％±8％，26％±9％。
　　2、本研究中CRRT模式設(shè)定為CVVH模式，處方劑量為35m/kg/h，在一個(gè)濾器壽命期間，得到的實(shí)際交付劑量為30.57±1.38ml/kg/h，CVVH對(duì)亞胺培南的清除CL=1.86±0.62L/h，占總體清除的35％±8％。
　　結(jié)論:本研究中，MIC為1mg/L時(shí)，兩種給藥方案均能使T＞4MIC達(dá)到40％以上，2h給藥方案組具有更高

10、的T＞4MIC比例，且2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); MIC為2mg/L時(shí)，兩種給藥方案均不能使T＞4MIC達(dá)到40％以上，但2h組仍表現(xiàn)出更高的T＞MIC比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在本研究中，對(duì)于接受連續(xù)性腎臟替代治療的重癥膿毒癥患者，延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁鈉的給藥時(shí)間，能夠在一定程度上延長(zhǎng)T＞4MIC比例。
　　以往研究表明連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)亞胺培南的體外清除效率僅僅為25％，而在本研究這個(gè)比例增高到了