簡(jiǎn)介：維甲酸類藥物與皮膚病,西安交通大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科彭振輝,,1920S維生素A1970S維甲酸1986TRA白血病1990S維甲酸受體抗腫瘤抗衰老,皮膚科治療學(xué)的三個(gè)里程碑1945抗組胺藥苯海拉明首次合成1952皮質(zhì)類固醇藥物在皮膚科臨床應(yīng)用1970S維甲酸類藥物的應(yīng)用目前人工合成維甲酸類藥物約2500余種，對(duì)約120余種皮膚病有效,,Β胡蘿卜素天然維生素A維甲酸全反式TRA順式9CIRA,13CIRA,,,維甲酸類藥物分類,第一代維甲酸類藥物（非芳族維甲酸）維甲酸（TRETINONIN異維甲酸（ISOTERTINOIN維胺酯（VIATNINATI,第二代維甲酸類藥物（單芳族維甲酸）阿維A酯（ETRETINATE,TIGASON阿維A（ACITRETIN第三代維甲酸類藥物（多芳族維甲酸）芳香維甲酸（AROTINOID芳香維甲酸乙酯（AROTINOIDETHYLESTER甲磺基芳香維甲酸AROTINOIDMETHYLSULFONE他扎羅?。═AZAROTENE阿達(dá)帕林（ADAPALENE,維甲酸治療指數(shù)（毒性量/治療量）,毒性量（引起維生素A過(guò)多癥的最低藥物劑量）治療量（50乳頭瘤消退的藥物劑量）藥物治療指數(shù)TRA0213順維甲酸05阿維A酯20阿維A20芳香維甲酸乙酯20,維甲酸類藥物的作用機(jī)理,受體二類六種RARΑΒΓ87RXRΑ90ΒΓ,受體為二聚體,三種形式RARRAR（未證實(shí)）RXRRXR（未證實(shí)）RARRXR（異二聚體）,配位體（維甲酸）受體特異性,TRARAR順式維甲酸RXRTRA與順式維甲酸為幾何異構(gòu)體，在體內(nèi)可互相轉(zhuǎn)化,配位體（維甲酸）特異受體DNA反應(yīng)元件靶基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等,,,,配位體（維甲酸）特異受體影響AP1轉(zhuǎn)錄因子抗炎、抗增生等,,,維甲酸類藥物對(duì)細(xì)胞增殖的影響,標(biāo)志物調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子及其受體（EGF，R）下調(diào)AP1轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)K67下調(diào)PCNA下調(diào),,維甲酸類藥物對(duì)細(xì)胞分化的影響,標(biāo)志物調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)谷酰胺酶（TGNASEI下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)因子蛋白（MPR8）下調(diào)抗白細(xì)胞蛋白酶（SKALP）下調(diào)封膜蛋白（INVOLUCRIN下調(diào)小脯氨酸蛋白（SPR下調(diào)K6、10、16下調(diào)絲聚合蛋白（FILAGGRIN上調(diào),,,維甲酸類藥物的抗炎作用,標(biāo)志物調(diào)節(jié)HLADR下調(diào)ICAM1下調(diào)IL6下調(diào),,,維甲酸類藥物的雙向調(diào)節(jié),對(duì)一些細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)生理狀態(tài)上調(diào)病理狀態(tài)下調(diào),維甲酸類藥物的作用非受體調(diào)節(jié)其它作用,維甲酸類藥物的生物效應(yīng),調(diào)控表皮細(xì)胞增殖、分化影響增殖，終未分化、凋亡免疫調(diào)節(jié)輔助抗體產(chǎn)生，抑制淋巴細(xì)胞增殖抑制皮脂腺分泌延長(zhǎng)細(xì)胞成熟過(guò)程抗炎作用抑制花生四烯酸及其代謝物產(chǎn)生抗增生及抗腫瘤作用抑制鳥氨酸脫羧酶活性抗黑素作用抑制酪氨酸酶活性抗衰老抑制膠原纖維酶活性,維甲酸類藥物對(duì)皮膚細(xì)胞的作用,角質(zhì)形成細(xì)胞誘發(fā)表皮（棘層、顆粒層）增厚抑制皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度抑制皮脂產(chǎn)生成纖維細(xì)胞刺激基質(zhì)合成抑制膠原纖維降解刺激成纖維細(xì)胞增生,維甲酸類藥物對(duì)皮膚細(xì)胞的作用黑素細(xì)胞抑制酪氨酸酶活性減少黑素顆粒形成、傳遞免疫細(xì)胞增加郎格漢斯細(xì)胞數(shù)目抑制T細(xì)胞增殖,維甲酸類藥物在皮膚科的適應(yīng)癥,第一代（非芳族）痤瘡、銀屑病、魚磷病第二代（單芳族）DARRIER病、毛發(fā)紅糠疹膿胞型銀屑病、紅皮病型銀屑病、魚磷病等第三代（多芳族）銀屑病、魚磷病、DARRIER病角化棘皮瘤、SCC、T淋巴細(xì)胞癌、扁平苔蘚等,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應(yīng)用,內(nèi)用（以阿維A為例）適應(yīng)癥各型銀屑病角化異常性皮膚病毛襄角化病、魚磷病、毛發(fā)紅糠病、汗孔角化病、毛發(fā)苔蘚、紅斑角化病等其它皮膚病紅斑狼瘡、扁平苔蘚、天皰瘡、瘡疹樣皮炎、大瘡性表皮松解、皮膚乳頭瘤病等,皮膚腫瘤（輔助治療）,BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣扁平疣（泛發(fā)）、尋常疣、跖疣、疣狀表皮發(fā)育不良、巨大尖銳濕疣等。,推薦劑量及療程,病名劑量（MG/天療程（周）重癥尋常型銀屑病10508泛發(fā)膿皰型銀屑病303512紅皮病型銀屑病105012毛囊角化病103012魚磷病10508掌跖角化病10357毛發(fā)紅糠疹107512扁平苔蘚20504,推薦用法,銀屑病開始2030MG/天，單劑，同主餐4周后可據(jù)療效及不良反應(yīng)，最大劑量70MG/天維持每天2050MG停藥皮損消退聯(lián)合PUVA，療效高，復(fù)發(fā)低，不良反應(yīng)少用皮質(zhì)類固醇制劑，提高療效，減少不良反應(yīng)。,角化性皮膚病開始20MG/天，單劑，同主餐4周后，最大劑量50MG/天維持每天10MG停藥皮損消退,藥動(dòng)學(xué)親水性主要與血漿蛋白結(jié)合（98）清除快原藥半衰期約49小時(shí)不易蓄積停藥三周后，完全排出體外,毒性作用,一般毒性無(wú)致突變與致癌作用特殊毒性致畸明顯，孕婦、哺乳婦女禁用避孕治療期間及2年內(nèi)男性對(duì)精子、精液數(shù)量及質(zhì)量均無(wú)影響長(zhǎng)期毒性骨、韌帶組織不可逆損害,其它不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng)解決方法血脂升高定期檢測(cè)、升高停藥或應(yīng)用降脂藥、低脂飲食肝功能異常定期檢測(cè)、如異常大于2倍以上，停藥、忌酒、低脂飲食，禁止同時(shí)應(yīng)用四環(huán)素、MTX等合用骨、韌帶系統(tǒng)兒童不用，長(zhǎng)期維持者定期監(jiān)測(cè)骨生長(zhǎng)指標(biāo),其它不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng)解決方法皮膚、粘膜干燥一般可耐受，必要可內(nèi)服生脈養(yǎng)津中藥，外用保濕劑，需避免暴曬，過(guò)度洗燙，不戴隱形眼鏡中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變頭痛、步態(tài)不穩(wěn)等眼疼痛、流淚、夜視差等消化道惡心、腹痛、消化不良等全身癥狀不適、發(fā)熱、無(wú)力等血、尿常規(guī)改變血象升高或下降、尿酸等以上均為輕、中度可逆反應(yīng)，停藥后可肖失，如癥狀嚴(yán)重可對(duì)癥處理。,,維甲酸類藥物在皮膚科的臨床應(yīng)用,外用以他扎羅汀為例,適應(yīng)癥,主要治療型斑塊型銀屑病也治療痤瘡魚鱗病角化異常等,高受體選擇性,受體親和力RARΒ＞RARΓ＞＞RARΑ選擇性結(jié)合占人皮膚優(yōu)勢(shì)的RARΓ幾乎不與RXRS結(jié)合降低毒副作用提高治療指數(shù),主要作用機(jī)制下調(diào)分化標(biāo)志物,抗分化異常下調(diào)增生標(biāo)志物,抑制過(guò)度增生抑制炎癥標(biāo)志物,抗炎作用,臨床療效用藥1周見效,12周達(dá)峰值有效率01他扎羅訂70005他扎羅訂59維持12周療效與膚輕松、大力士相仿,復(fù)發(fā)率,停藥24周后隨訪藥名復(fù)發(fā)率01他扎羅汀18005他扎羅汀37膚輕松55WEINSTEIN,BRJDERMATOL1996,1353236,,聯(lián)合用藥,與皮質(zhì)類固醇制劑聯(lián)用提高有效率延長(zhǎng)緩解期減少?gòu)?fù)發(fā)率抗不良反應(yīng)（表皮萎縮等）與UVB聯(lián)用第14天始UVB照射，每周三次皮損厚度減薄優(yōu)于單用UVB不良反應(yīng)僅為輕微刺激,不良反應(yīng),系統(tǒng)毒性實(shí)驗(yàn)陰性特殊毒力實(shí)驗(yàn)陰性主要表現(xiàn)為可逆、輕微、局部反應(yīng),不良反應(yīng)及解決方法,不良反應(yīng)解決方法致畸妊娠及哺乳女性禁用，停藥一年內(nèi)避孕皮膚、粘膜刺激一般可耐受，低劑量，小紅斑、燒灼感面積開始，涂少量潤(rùn)膚劑皮膚干燥，脫屑隔日用藥或暫停用藥治療開始后2、3天發(fā)生,,推薦用法,每日一次，臨睡前清洗患處，待干燥后用藥均勻涂布后輕輕揉擦用藥面積＜20，20MG/10CM2不要搔抓、包扎避免接觸正常皮膚，用藥后洗手減少日曬，不使用易使皮膚干燥的化妝品患其它急、慢性皮膚病者勿用,41,阿維A與MTX治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的療效比較,西安交通大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科,,材料與方法病例入選標(biāo)準(zhǔn)入院診斷為泛發(fā)性膿皰型銀屑病無(wú)心、肝、腎等臟器疾病主要同時(shí)應(yīng)用激素（地塞米松或潑尼松）和MTX或皮質(zhì)激素與阿維A進(jìn)行系統(tǒng)治療治愈出院，隨訪1月者,病例來(lái)源,我科自1995年1月至2001年10月的泛發(fā)性膿皰型銀屑病的住院病歷激素合用阿維A的病例10例，激素合用MTX的病例20例以皮損受累體表面積估算病情嚴(yán)重程度，平均受累面積阿維A組（6900/854MTX組7245/706P005,治療方案,系統(tǒng)用藥中，激素合用MTX組，激素平均用量為潑尼松（57/123MG或當(dāng)量的地塞米松，MTX用量為5MG每周2次靜脈滴注。激素合用阿維A組，激素平均用量為潑尼松（58/148MG,或當(dāng)量的地塞米松，阿維A用量為10MG，每天3次外用藥以單純?nèi)闉橹鲀山M激素用量統(tǒng)計(jì)處理T020,P005,統(tǒng)計(jì)指標(biāo),發(fā)熱、紅斑和膿皰的完全消退時(shí)間隨訪1月的復(fù)發(fā)病例數(shù)統(tǒng)計(jì)方法T檢驗(yàn)兩組癥狀平均消退時(shí)間確切概率法檢驗(yàn)兩組復(fù)發(fā)率,療效比較結(jié)果,組別發(fā)熱消退時(shí)間膿皰消退時(shí)間紅斑消退時(shí)間（天）（天）（天）激素阿維A440/2171880/3582890381激素MTX470/2452105/4263475490T032143329P005005005可能原因例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短,,謝謝,
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簡(jiǎn)介：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理生理學(xué)教研室趙亞莉,缺氧HYPOXIA,CLINICALEXAMPLEIN1875THREEFRENCHSCIENTISTSASCENDEDINABALLOONAHEIGHTOFOVER26,000FEETBAR280MMHGWASREACHEDTHEYLOSTCONSCIOUSNESSATABOUT25,000FEETWHENTISSANDIERREGAINEDCONSCIOUSNESSTHEBALLOONWASFALLINGRAPIDLY,BUTHISTWOCOMPANIONSWEREDEADOXYGENCONTAINERSWERECARRIEDINTHISASCENTBUTTISSANDIERRECORDSTHATHISARMSBECAMEPOWERLESSANDSOHEWASUNABLETORAISETHEMOUTHPIECETOHISLIPSWHY,,第一節(jié)概述,GENERALINTRODUCTION,氧氣的獲得和利用,運(yùn)送氧或利用氧發(fā)生障礙時(shí)，機(jī)體發(fā)生功能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的病理過(guò)程,HYPOXIA的概念,血氧指標(biāo),一、血氧分壓PARTIALPRESSUREOFOXYGEN,PO2,影響因素,吸入氣體氧分壓外呼吸的功能,定義溶解于血液中的氧所產(chǎn)生的張力。PAO2100MMHG,影響因素,HB的質(zhì)和量,定義100ML血液中HB被氧充分飽和時(shí)的最大帶氧量。134ML/GX15G/DL20ML/DL,三、血氧容量OXYGENCAPACITY,體外標(biāo)準(zhǔn)條件（PO2為150MMHG、二氧化碳分壓為40MMHG，溫度為380C）下測(cè)定,定義體內(nèi)100ML血液的實(shí)際帶氧量。溶解氧（03ML/DL結(jié)合氧A19ML/DLV14ML/DL,二、血氧含量OXYGENCONTENT,動(dòng)靜脈血氧差,,,19ML/DL,14ML/DL,5ML/DL,,A,V,定義動(dòng)脈血氧含量靜脈血氧含量，反映組織對(duì)氧的攝取和利用能力,影響因素PAO2,定義指HB結(jié)合氧的百分?jǐn)?shù),四、血氧飽和度OXYGENSATURATION,SO2,,,第二節(jié)缺氧的原因和發(fā)生機(jī)制CAUSESANDMECHANISMSOFHYPOXIA,,AIR,GASTRANSPORTHBCIRCULATION,TISSUECELLS,EXTERNALRESPIRATION,,,缺氧的類型,,（一）DEFINETIONPAO2↓,動(dòng)脈血供應(yīng)組織的O2不足,一、HYPOTONICHYPOXIA,1吸入氣中PO2過(guò)低ATMOSPHERICHYPOXIA,2外呼吸功能障礙RESPIRATORYHYPOXIA,3靜脈血分流入動(dòng)脈,（二）CAUSES,,海拔高度大氣壓大氣PO2肺泡內(nèi)PO2MMMHGMMHGMMHG海平面76015910510006801409020006001257030005301106250004058545366744080002705630,,,,（三）血氧變化特點(diǎn),,,,,HBO2,HHB,26G/DL,正常,發(fā)紺CYANOSIS,發(fā)紺CYANOSIS毛細(xì)血管中脫氧血紅蛋白≥5G/DL，使皮膚、粘膜呈青紫色,（一）DEFINETIONHB數(shù)量↓或性質(zhì)改變導(dǎo)致的供氧不足,PAO2不變，又稱等張性低氧血癥ISOTONICHYPOXEMIA,二、HEMICHYPOXIA,（二）CAUSES,2HB性質(zhì)改變,HB數(shù)量減少貧血ANEMICHYPOXIA最常見,?碳氧血紅蛋白血癥CARBOXYHEMOGLOBINEMIAHBCO親和力高抑制糖酵解櫻桃紅色,?高鐵血紅蛋白血癥（METHEMOGLOBINEMIA,腸源性紫紺ENTEROGENOUSCYANOSIS,（咖啡色）,（三）血氧變化特點(diǎn),一）DEFINETION血液循環(huán)發(fā)生障礙，組織供血量↓引起的缺氧,三、CIRCULATORYHYPOXIA,（二）CAUSES,缺血ISCHEMICHYPOXIA,淤血STAGNANTHYPOXIA,,,（三）血氧變化特點(diǎn),19ML/DL,12ML/DL,7ML/DL,,A,V,,單位時(shí)間流經(jīng)組織的總血量??總氧量?,（一）DEFINETION組織細(xì)胞利用氧障礙所引起的缺氧,四、HISTOGENOUSHYPOXIA,（二）CAUSES,組織中毒氰化物氰化高鐵細(xì)胞色素氧化酶硫化物砷化物甲醇等,2線粒體損傷放射線、細(xì)菌毒素,3呼吸酶合成障礙VITB1,B2,PP缺乏,,（三）血氧變化特點(diǎn),混合性缺氧,失血性休克,,第三節(jié)缺氧對(duì)機(jī)體的影響EFFECTSOFHYPOXIA,一、對(duì)細(xì)胞代謝的影響,EFFECTSONTHECELLULARMETABOLISM,一COMPENSATORYREACTION,細(xì)胞利用氧能力↑線粒體↑；呼吸酶↑糖酵解↑肌紅蛋白↑與氧的親和力高,,二INJUREDMANIFESTATIONS,細(xì)胞膜、線粒體、溶酶體損傷,有氧氧化↓，ATP↓,乳酸酸中毒,鈉泵功能障礙，細(xì)胞水腫,,,二、對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響,EFFECTSONRESPIRATORYSYSTEM,一COMPENSATORYREACTION,意義?提高PAO2?增加回心血量,PAO2↓60MMHG,二INJUREDMANIFESTATIONS,急性低張性缺氧?高原性肺水腫,機(jī)制,肺動(dòng)脈收縮；肺泡CAP膜通透性?；容量血管收縮，回心血量,PAO230MMHG→抑制呼吸中樞→中樞性呼吸衰竭,,三、對(duì)心血管系統(tǒng)的影響,EFFECTSONTHECARDIOVASCULARSYSTEM,一COMPENSATORYREACTION,心率加快肺通氣?，刺激牽張感受器?交感N心肌收縮性增強(qiáng)靜脈回流量增加,1心輸出量增加,2血流重新分布,?交感興奮?皮膚、骨骼肌、內(nèi)臟血管收縮；?乳酸、腺苷、PGI2等使心、腦血管擴(kuò)張,4組織毛細(xì)血管增生,3肺血管收縮,?缺氧的直接作用?體液因素TXA2、ET??PGI2、NO??交感神經(jīng)的作用,HYPOXIAINDUCIBLEFACTOR1誘導(dǎo)促血管增生GENE表達(dá),心肌舒縮功能障礙,肺動(dòng)脈高壓,外周血管擴(kuò)張呼吸幅度降低,二INJUREDMANIFESTATIONS,回心血量??BP?,,,四、對(duì)血液系統(tǒng)的影響,EFFECTSONHEMATOLOGICALSYSTEM,1RBC↑HB↑,急性缺氧交感神經(jīng)興奮，血液重分布→肝、脾儲(chǔ)血釋放慢性缺氧腎臟→EPO?→骨髓造血加強(qiáng),一COMPENSATORYREACTION,RBC過(guò)多，組織血流量?，失去代償意義,2氧離曲線右移→HB釋放O2↑2，3DPG↑,,PO260MMHG,HB與O2結(jié)合受阻，SO2?,失去代償意義。,,輕度缺氧或缺氧早期血流重新分布保證腦的血流供應(yīng)重度缺氧或缺氧中、晚期功能障礙腦水腫腦細(xì)胞損傷,五、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化EFFECTSONCENTRALNERVOUSSYSTEM,,PATHOPHYSIOLOGICALBASISOFTREATMENTFORHYPOXIA,第四節(jié)治療缺氧的病理生理基礎(chǔ),一、治療原發(fā)病二、氧療（OXYGENTREATMENT）1HYPOTONICHYPOXIA療效最好2HEMICHYPOXIA3CIRCULATORYHYPOXIA4HISTOGENOUSHYPOXIA,THANKS,
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