簡(jiǎn)介：第四章、細(xì)菌遺傳學(xué)I,內(nèi)容,介紹當(dāng)前對(duì)質(zhì)粒分配和拷貝數(shù)控制的調(diào)控機(jī)制的研究，（參考教材101頁(yè)）,學(xué)習(xí)要求,認(rèn)識(shí)質(zhì)粒分配與不相容性,質(zhì)粒分配與不相容性,質(zhì)粒,質(zhì)粒是能獨(dú)立于寄主染色體而自主復(fù)制并被穩(wěn)定遺傳的一類核酸分子絕大多數(shù)的質(zhì)粒是DNA型目前已知只有酵母殺傷質(zhì)粒KILLERPLASMID是RNA型絕大多數(shù)的天然DNA質(zhì)粒為共價(jià)、閉合、環(huán)狀的分子結(jié)構(gòu)，即CCCDNACOVALENTLYCLOSECIRCULARDNA質(zhì)粒DNA的分子量范圍1200KB,知識(shí)點(diǎn)回顧,已學(xué)知識(shí)點(diǎn)回顧,一、質(zhì)粒分配與不相容性,混合配對(duì)模型,RANDOMPOSITIONINGOFINCOMPATIBLEPLASMIDS,ASIBLINGPLASMIDSAREINITIALLYPAIRED,SEGREGATEDANDPOSITIONEDALONGTHECELLASFRESHREPLICASAREGENERATEDDURINGTHECELLCYCLE,THEPOSITIONINGMECHANISMCONTINUESTOBEACTIVATEDANDTOREPOSITIONPLASMIDSTWOATATIME,LEADINGTOASYMMETRICPLASMIDDISTRIBUTIONANDOFTENTOTHEABSENCEOFAPLASMIDFROMONECELLHALF,BALARGEPARTITIONCOMPLEXISMORELIKELYTHANASMALLERONETOACTIVATEANDSTABILIZETHEPOSITIONINGPROCESSTHEPLASMIDWITHTHELARGERCENTROMERECIRCLEISTHUSMORELIKELYTHANTHATWITHTHESMALLERONEOVOIDTOBECHOSENFORPOSITIONINGANDTOBEPLACEDATTHECENTRESOFTHECELLHALVESPLASMIDSWITHSMALLERCENTROMERESAREMORELIKELYTOWANDERANDBELOSTNOTETHATREPOSITIONINGWILLTENDTOMODERATEAPREFERENCEFORPOSITIONINGPLASMIDSWITHLARGECENTROMERES/PARTITIONCOMPLEXES,INDIRECTPAIRINGPARTITIONDOESNOTNECESSARILYSTARTBYBREAKINGTHEPARB–PARBINTERACTIONSRESPONSIBLEFORPAIRINGPARTITIONCOMPLEXESONSIBLINGPLASMIDSINSTEAD,PARACANBEACTIVATEDBYAPARB–DNAENTITYTHATCONSISTSOFEITHERANISOLATEDPARB–PARSCOMPLEX,APAIREDCOMPLEXASSHOWNORANENSEMBLEINAPLASMIDCLUSTERPARTITIONENSUESWHENTHEACTIVATEDPARAENCOUNTERSANOTHERPARB–DNAENTITY,WHICHMAYNEVERHAVEBEENINCONTACTWITHTHEACTIVATINGONETHUS,PLASMIDSCANBESEGREGATEDASEITHERCLUSTERS,PAIRSORINDIVIDUALS,問(wèn)題細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)粒是平均分配的么,,PARB不直接相互作用的質(zhì)粒間也可發(fā)生分配,二、質(zhì)粒復(fù)制（拷貝數(shù)）與不相容性,質(zhì)粒能利用寄主細(xì)胞的DNA復(fù)制系統(tǒng)進(jìn)行自主復(fù)制,并賦宿主細(xì)胞特定的遺傳性狀質(zhì)粒DNA的復(fù)制方式主要有“Θ”型復(fù)制和滾環(huán)復(fù)制根據(jù)在每個(gè)細(xì)胞中拷貝數(shù)的多寡，質(zhì)?？煞譃閮纱髲?fù)制類型①嚴(yán)緊型質(zhì)粒STRINGENTPLASMID②松弛型質(zhì)粒RELAXEDPLASMID一種質(zhì)粒究竟是屬于嚴(yán)緊型還是松弛型并不是絕對(duì)的，同一質(zhì)粒在不同的宿主細(xì)胞中可能具有不同的復(fù)制型，這說(shuō)明質(zhì)粒的復(fù)制不僅受自身的制約，同時(shí)還受到宿主的控制，同宿主的狀況有關(guān)。,（一）、質(zhì)粒復(fù)制的調(diào)控,為與宿主穩(wěn)定地共存并把代謝負(fù)擔(dān)減至最低,質(zhì)粒必須控制自身的復(fù)制。在一定的生長(zhǎng)條件下、在一定的宿主菌中,某一質(zhì)粒的拷貝數(shù)N通常是一定的。負(fù)調(diào)控模型質(zhì)粒剛移入新宿主時(shí),負(fù)調(diào)節(jié)因子的濃度可忽略不計(jì),質(zhì)粒能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到正?？截悢?shù),然后通過(guò)增加或減少每細(xì)胞周期每質(zhì)?？截惖膹?fù)制率來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞中的質(zhì)?？截悢?shù)N,使該菌群中各細(xì)胞的質(zhì)粒拷貝數(shù)維持在平均值NAV附近的一個(gè)很小的波動(dòng)范圍內(nèi)。上述控制機(jī)制是由質(zhì)粒自編碼的負(fù)控制系統(tǒng)通過(guò)調(diào)控復(fù)制起始率而實(shí)現(xiàn)的,其負(fù)控制元件就編碼在質(zhì)粒上依所用負(fù)控制元件的類型不同,質(zhì)粒復(fù)制的控制系統(tǒng)主要有重復(fù)子控制和反義RNA控制,復(fù)制起始蛋白R(shí)EP蛋白能以二體形式結(jié)合于啟動(dòng)子區(qū),反式作用,對(duì)其合成進(jìn)行自我調(diào)節(jié)REP蛋白對(duì)復(fù)制具有雙向調(diào)控作用,且視它的胞內(nèi)濃度而定,當(dāng)胞內(nèi)濃度低時(shí)起復(fù)制激活劑作用,胞內(nèi)濃度高時(shí)則起抑制劑作用?！笆咒D”模型“HANDCUFFING”MODEL,1、重復(fù)子控制,空間位阻模型,空間位阻模型認(rèn)為,決定質(zhì)粒復(fù)制率的主要因素是重復(fù)子的濃度而不是REP蛋白的表達(dá)水平。當(dāng)質(zhì)?？截悢?shù)較低時(shí),REP蛋白與重復(fù)子結(jié)合并飽和,促發(fā)復(fù)制起始隨著質(zhì)?？截悢?shù)的增加,結(jié)合于某一起點(diǎn)重復(fù)子的REP分子,開(kāi)始與結(jié)合于另一起點(diǎn)重復(fù)子的REP分子相互作用,并通過(guò)REPREP相互作用把2個(gè)環(huán)狀質(zhì)粒分子偶聯(lián)起來(lái),形成“手銬”狀的復(fù)合物,導(dǎo)致這2個(gè)重復(fù)子區(qū)域之間出現(xiàn)空間位阻而阻斷復(fù)制的起始。在隨后的細(xì)胞生長(zhǎng)期間,這種質(zhì)粒對(duì)也逐漸分離,使各質(zhì)粒分子的復(fù)制起始潛力得以恢復(fù)。,⒉反義RNA控制,在這一模式中,由質(zhì)粒編碼的抑制因子反義RNA結(jié)合在復(fù)制起始區(qū)的特定靶位點(diǎn)上,對(duì)復(fù)制起負(fù)調(diào)控作用。反義RNA小RNA分子,長(zhǎng)35～150NT,有1～4個(gè)莖環(huán)STEMLOOP,其序列與靶轉(zhuǎn)錄物5端的一個(gè)區(qū)域互補(bǔ),又稱反轉(zhuǎn)錄RNACOUNTERTRANSCRIBEDRNA,CTRNA反義RNA的作用方式主要有以下兩種⑴抑制引物RNA加工以COLE1質(zhì)粒為例來(lái)說(shuō)明⑵抑制前導(dǎo)肽翻譯以R1質(zhì)粒為例來(lái)說(shuō)明,⑴抑制引物RNA加工,COLE1質(zhì)粒的復(fù)制起始由一長(zhǎng)為700NT的轉(zhuǎn)錄物RNAⅡPREPRIMER引發(fā)。RNAⅡ由宿主RNA聚合酶合成,經(jīng)構(gòu)象變化后,與模板DNA在復(fù)制起始區(qū)附近偶聯(lián)COUPLING形成RNAⅡDNA雜交物,RNASEH切割其中的RNA部分,產(chǎn)生游離的3‘OH,再在DNA聚合酶Ⅰ的作用下,從這個(gè)游離的3’OH開(kāi)始DNA前導(dǎo)鏈的合成。3‘OH的生成是復(fù)制起始的限速步驟,受反義RNARNAⅠ調(diào)控。RNAⅠ序列與RNAⅡ的前108堿基序列完全互補(bǔ),互補(bǔ)區(qū)結(jié)合可改變RNAⅡ下游效應(yīng)位點(diǎn)的二級(jí)結(jié)構(gòu),使RNAⅡ的3’端不能與模板DNA偶聯(lián),RNASEH就不能對(duì)RNAⅡ進(jìn)行加工,從而阻斷引物的生成,抑制復(fù)制的起始。,,控制復(fù)制引物與模板的結(jié)合RNAⅠ的啟動(dòng)子是組成型的,故其數(shù)量與質(zhì)?？截悢?shù)成正比,但不穩(wěn)定。在COLE1中還有一個(gè)質(zhì)粒編碼的控制元件ROM蛋白又稱ROP蛋白,ROP蛋白是RNA結(jié)合蛋白,它能增強(qiáng)RNAⅠ與RNAⅡ的相互作用,穩(wěn)定RNAⅠRNAⅡ復(fù)合物,因而能加強(qiáng)對(duì)復(fù)制的抑制作用,但在上述控制回路中只起輔助作用。,除RNA1以外還有ROP蛋白強(qiáng)化這種抑制,⑵抑制前導(dǎo)肽翻譯,這種作用方式的例子是質(zhì)粒R1（兩種方式）,它的基本復(fù)制子含有可讀框COPB、TAP和REPA,分別編碼轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白COPB、前導(dǎo)肽TAP和起始必需蛋白R(shí)EPA。TAP和REPA是翻譯偶聯(lián)的。REPA蛋白是復(fù)制的限速因子,以順式作用,但不能重復(fù)使用,其復(fù)制控制在轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平上進(jìn)行。主控制元件是RNAⅠ,從REPAMRNA前導(dǎo)區(qū)的一段互補(bǔ)鏈轉(zhuǎn)錄而來(lái),長(zhǎng)約90NT。質(zhì)?？截悢?shù)基因劑量與RNAⅠ水平呈正相關(guān),COPB可以二聚體形式阻遏REPA始自PREPA啟動(dòng)子位于COPB下游的轉(zhuǎn)錄。在穩(wěn)態(tài)條件下，COPB呈飽和濃度，可充分阻遏REPA始自PREPA的轉(zhuǎn)錄，使其維持在基線水平。此時(shí)，REPAMRNA主要以COPBTAPREPARNA多順?lè)醋有问胶铣?。但在質(zhì)粒定居的早期階段，質(zhì)?？截悢?shù)很低，COPB介導(dǎo)的阻遏失效。此時(shí)，PREPA啟動(dòng)子去阻遏，REPA轉(zhuǎn)錄為TAPREPAMRNA，,質(zhì)粒不相容性的原因質(zhì)粒的不相容性現(xiàn)象主要是與質(zhì)粒的復(fù)制調(diào)控和分離SEGREGATION機(jī)制有關(guān)，不能在同一細(xì)胞中并存的質(zhì)粒是因?yàn)樗麄児蚕硪粋€(gè)或多個(gè)共同的復(fù)制因子或相同的分配系統(tǒng)。對(duì)于單拷貝質(zhì)粒當(dāng)兩種復(fù)制及調(diào)控機(jī)制毫不相干的質(zhì)粒在同一個(gè)細(xì)胞中生存時(shí),它們各自復(fù)制,再各自分配到不同的子細(xì)胞中,不會(huì)發(fā)生干擾。當(dāng)兩種復(fù)制及調(diào)控機(jī)制相關(guān)或相同的質(zhì)粒在同一個(gè)細(xì)胞中生存時(shí),質(zhì)粒復(fù)制及調(diào)控機(jī)制就會(huì)把它們看做成同種質(zhì)粒而將他們的拷貝數(shù)控制在一定的數(shù)目?jī)?nèi)。由于細(xì)胞時(shí)質(zhì)粒在子細(xì)胞中分配不均勻的緣故,經(jīng)過(guò)幾十次的細(xì)胞分裂后,就會(huì)造成敏感質(zhì)粒的分離丟失。,2、質(zhì)粒不相容性,不相容性的分子生物學(xué)基礎(chǔ)是質(zhì)粒的復(fù)制調(diào)控機(jī)制存在同源性,此外具有相同復(fù)制起始位點(diǎn)和分配區(qū)的兩種質(zhì)粒也不能共存于同一個(gè)宿主菌影響不相容性的主要因素⑴質(zhì)粒分離機(jī)制SEGREGATIONSYSTEM⑵重復(fù)子⑶復(fù)制起始位點(diǎn)⑷反義RNA編碼區(qū),本節(jié)總結(jié),

簡(jiǎn)介：什么物質(zhì)控制性狀呢,前一節(jié)課我們知道牛生的一定是牛。這是遺傳的現(xiàn)象。,北師大八年級(jí)（上冊(cè)）第20章,第2節(jié)性狀遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ),泉州六中生物組黃華瑜,１、染色體,細(xì)胞核內(nèi)容易被堿性染料著色的結(jié)構(gòu)。,電子顯微鏡下的染色體,,一遺傳物質(zhì)的主要載體染色體,2染色體的主要成分是什么其中哪種成分是主要的遺傳物質(zhì),染色體的主要成分是DNA和蛋白質(zhì)；其中DNA是主要遺傳物質(zhì)。,,,一遺傳物質(zhì)的主要載體染色體,,,,,,,,DNA,,,,基因,,,基因,,,,,,,,,,,,,3、每種動(dòng)物或植物的體細(xì)胞內(nèi)，染色體的數(shù)目是特定的，并且通常是成對(duì)存在的。,46條）,8條,78條,24條,體細(xì)胞,體細(xì)胞,人類的23對(duì)染色體（46條）,男性體細(xì)胞的染色體,女性體細(xì)胞的染色體,4、人體體細(xì)胞中成對(duì)的染色體，一條來(lái)自父親，一條來(lái)自母親。,一對(duì)染色體,染色體的存在,23對(duì)46條）,23條,23條,23對(duì)（46條）,生殖細(xì)胞）,生殖細(xì)胞）,,二主要的遺傳物質(zhì)DNA（脫氧核糖核酸）,1、DNA是長(zhǎng)鏈狀的分子,2、每條染色體上一般只有一個(gè)DNA分子,3、DNA在體細(xì)胞中也是成對(duì)存在的。,,（三）控制性狀的基本遺傳單位基因,１、基因是DNA上有遺傳效應(yīng)的片斷,,（三）控制性狀的基本遺傳單位基因,2、一個(gè)DNA分子中包含多個(gè)基因。,不同生物染色體上所包含的基因數(shù),3、基因在體細(xì)胞中也是成對(duì)存在，一個(gè)來(lái)自父親，一個(gè)來(lái)自母親。,,,A,A,,（三）控制性狀的基本遺傳單位基因,一對(duì)基因（一般用英文字母表示）,基因組,一種生物的全部不同基因所組成的一套基因，就是這種生物的基因組。,基因的存在,成對(duì),成單,成單,成對(duì),生殖細(xì)胞）,生殖細(xì)胞）,染色體、DNA和基因關(guān)系,,想一想，你能說(shuō)出三者的關(guān)系嗎,,體細(xì)胞細(xì)胞核染色體（每條）DNA基因（控制性狀）,,,,,1個(gè),（1個(gè)）,多條,1個(gè),多個(gè),,1、基因、染色體、DNA的關(guān)系是上具有控制生物性狀的小片段。2、染色體與DNA的關(guān)系染色體是由和組成的。3、基因與DNA的關(guān)系在DNA上不是所有的部分都有遺傳作用，有的片段就叫基因。是生物體結(jié)構(gòu)和功能的藍(lán)圖，是決定生物性狀的最小單位（基本遺傳單位）；通過(guò)指導(dǎo)的合成來(lái)控制生物。,,基因,染色體,DNA,蛋白質(zhì),DNA,遺傳效應(yīng),基因,蛋白質(zhì),性狀,,二、基因是生物體結(jié)構(gòu)和功能的藍(lán)圖,討論,1、為什么說(shuō)基因是生物體結(jié)構(gòu)和功能的藍(lán)圖,基因通過(guò)指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成來(lái)表達(dá)自己所攜帶的遺傳信息，從而控制生物個(gè)體的性狀表現(xiàn)。,2、不同部位和功能的細(xì)胞，能將遺傳信息表達(dá)出來(lái)的基因不同。,,二、基因是生物體結(jié)構(gòu)和功能的藍(lán)圖,3、性狀表現(xiàn)是由遺傳物質(zhì)和環(huán)境共同作用的結(jié)果。,小結(jié),鞏固練習(xí),1決定生物的某個(gè)具體性狀的是A細(xì)胞核B基因C染色體D遺傳物質(zhì)2、下列各項(xiàng)中，控制生物性狀的基本遺傳單位是A、基因B、染色體C、生殖細(xì)胞D、細(xì)胞核3、牡丹的體細(xì)胞中有10條染色體，它的生殖細(xì)胞中染色體數(shù)為A5條B10條C15條D20條,B,A,A,4、對(duì)基因的下列陳述中，不正確的是A染色體是基因載體B基因是蛋白質(zhì)類物質(zhì)C基因隨生殖細(xì)胞傳遞到下一代D基因控制生物性狀的表達(dá)5、人的體細(xì)胞中共有（）對(duì)染色體。6、遺傳信息存在于生物細(xì)胞的（）中。,B,23,細(xì)胞核,

簡(jiǎn)介：第四章基因的作用及其與環(huán)境的關(guān)系,重點(diǎn)表現(xiàn)型的影響因素；等位基因間的相互作用；非等位基因間的相互作用。難點(diǎn)等位基因間的相互作用；非等位基因間的相互作用。,第一節(jié)環(huán)境的影響和基因的表型效應(yīng),一、環(huán)境與基因作用的關(guān)系二、表現(xiàn)型的影響因素三、擬表型,一、環(huán)境與基因作用的關(guān)系,基因型也稱遺傳型，生物體全部遺傳物質(zhì)的組成，是性狀發(fā)育的內(nèi)因。表現(xiàn)型生物體在基因型的控制下，加上環(huán)境條件的影響所表現(xiàn)性狀的總和。,基因的作用與環(huán)境的關(guān)系,基因的功能必須在一定的生物的或物理化學(xué)的環(huán)境條件下才能發(fā)揮作用。,個(gè)體發(fā)育是基因按照特定的時(shí)間、空間表達(dá)的過(guò)程，是生物體的基因型與內(nèi)外環(huán)境因子相互作用，并逐步轉(zhuǎn)化為表型的過(guò)程。,受精卵→進(jìn)行發(fā)育和分化的一種潛力。環(huán)境→影響生物發(fā)育和分化過(guò)程中的基因表達(dá)。生物的大多數(shù)性狀既與遺傳有關(guān)，又與環(huán)境有關(guān)，是遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果。,溫度效應(yīng)對(duì)基因表達(dá)影響例HIMALAYANRABBITS皮毛色飼養(yǎng)溫度大于30℃全身白毛；飼養(yǎng)溫度較低時(shí)（小于25℃）耳朵、鼻子、腳爪黑色皮毛；飼養(yǎng)在25℃，身體某部低于25℃，典型HIMALAYANRABBITS加上被冷過(guò)的地方一塊黑色毛皮的斑區(qū)。,二、表現(xiàn)型的影響因素,多因一效基因型一因多效環(huán)境環(huán)境不同，對(duì)于同一性狀，基因的顯隱性關(guān)系也會(huì)隨之改變。,,三、擬表型,擬表型環(huán)境改變所引起的表型改變，有時(shí)與由某基因引起的表型變化很相似，這叫做擬表型。例如糖尿病是一種遺傳病，其特征為胰島素的缺陷或缺失，患者完全不能利用葡萄糖，葡萄糖大量向尿中轉(zhuǎn)移→糖尿病。醫(yī)治這種病，必須對(duì)其補(bǔ)充外源胰島素，使患者糖代謝正常，看上去和正常人相同。,又例如人類中有一種隱性遺傳病，叫做短肢畸形。以前患者較少。可是在1950－1960年間，患者例數(shù)突然增多，當(dāng)時(shí)聯(lián)邦德國(guó)和英國(guó)6000個(gè)初生畸形嬰兒，多數(shù)表現(xiàn)為短肢畸形。,經(jīng)查增多原因是孕婦在其妊娠早期15周，服用了一種稱為反應(yīng)停的安眠藥，這種藥在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻延緩了胎兒四肢的發(fā)育，導(dǎo)致了短肢畸形，這是最慘的誘發(fā)擬表型的一個(gè)例子。在該例中，藥物引起的表型變化，使正常個(gè)體模擬了突變型的表型。,研究表型模擬的意義1什么時(shí)候進(jìn)行處理可以引起表型改變，由此可以推測(cè)基因在什么時(shí)候發(fā)生作用。2）用一些什么物理?xiàng)l件或化學(xué)藥劑處理，可以引起哪一些表型，類似哪一類突變型，由此可以推測(cè)基因是怎樣在起作用的。,第二節(jié)等位基因之間的相互作用,一、不完全顯性二、并顯性三、鑲嵌顯性四、致死基因五、復(fù)等位現(xiàn)象,一、不完全顯性,不完全顯性INCOMPLETEDOMINANCEISEXHIBITEDWHENTHEHETEROZYGOTEHASAPHENOTYPEINTERMEDIATEBETWEENTHEPHENOTYPESOFTHETWOHOMOZYGOTES,例P代（PP）（PP）F1代（PP）F2代（PP）（PP）（PP）121,表1單基因雜交的表型比（單基因座雜交）,表型比率親本基因型子代基因型顯性類型31AAAAAAA顯性121AAAAAAAAAA不完全顯性11AAAAAAAA顯性或不完全顯性11AAAAAAAA不完全顯性一致子代AAAA全AA顯性或不完全顯性一致子代AAAA全AA顯性或不完全顯性一致子代AAAA全AA顯性或不完全顯性一致子代AAAA全A顯性,二、并顯性,并顯性雙親的性狀同時(shí)在F1個(gè)體上表現(xiàn)出來(lái)。例人類的MN血型系統(tǒng)LMLM紅細(xì)胞上有M抗原，LNLN紅細(xì)胞上有N抗原LMLM（有M抗原）LNLN（有N抗原）LMLN（既有M抗原，又有N抗原）,三、鑲嵌顯性,鑲嵌顯性雙親的性狀在后代的同一個(gè)體不同部位表現(xiàn)出來(lái)，形成鑲嵌圖式，這種顯性現(xiàn)象稱為鑲嵌顯性。與并顯性沒(méi)有實(shí)質(zhì)差異。,例異色瓢蟲(chóng)的色斑黑緣型鞘翅前緣呈黑色－SAU基因均色型后緣呈黑色－SE基因F1雜種（SAUSE）翅的前緣和后緣都為黑色,四、致死基因,概念致死基因CAUSESDEATH,FREQUENTLYATANEARLYDEVELOPMENTALSTAGE,ANDSOONEORMOREGENOTYPESAREMISSINGFROMTHEPROGENYOFACROSS,必需基因是那些當(dāng)其突變后能導(dǎo)致致死表現(xiàn)型的基因。該基因的正常產(chǎn)物對(duì)于生物體的功能是必需的。顯性致死基因基因致死作用在雜合體中即可表現(xiàn)的致死基因。隱性致死基因致死作用只有在純合狀態(tài)或半合子時(shí)才能表現(xiàn)，這類致死基因稱為隱性致死基因。,配子致死致死在配子期發(fā)揮作用而致死。這可能是由于配子中的致死基因引起的，也可能是由于染色體的異常變化所致。合子致死致死基因在胚胎期或成體階段致死。,致死基因的發(fā)現(xiàn)例P代（YY）（YY）F1代死亡（YY）（YY）（YY）2/31/3,后來(lái)研究中發(fā)現(xiàn)，在黃鼠與黃鼠的交配組中，其后代約為1/4純合體的黃鼠，在胚胎時(shí)期就死亡了，經(jīng)腹腔檢查確實(shí)大約有1/4是死胎。,小結(jié)致死基因的現(xiàn)象說(shuō)明31的分離比是有條件的。31的分離比實(shí)現(xiàn)的條件之一為各基因型的生活力（至少到觀察時(shí)）是相等的。,五、復(fù)等位基因,復(fù)等位基因MORETHANTWOALLELESAREPRESENTWITHINAGROUPOFINDIVIDUALSTHELOCUSHASMULTIPLEALLELESMULTIPLEALLELESMAYALSOBEREFERREDTOASANALLELICSERIES,染色體上的基因座向多個(gè)方向突變復(fù)等位基因,復(fù)等位基因的表示一個(gè)字母作為一個(gè)座位的基礎(chǔ)符號(hào)，不同的等位基因在這個(gè)字母的右上方再作不同的標(biāo)記。例決定ABO血型的基因IA，IB，II等。注意一個(gè)群體中，存在著2個(gè)以上的等位基因。一個(gè)二倍體的正常細(xì)胞中最多只能有復(fù)等位基因中的2個(gè)。,例P代（MRMDMMDF1代MRM（MRMDMMDMDMD???,,又例如ABO血型1900年，KARLLANDSTEINER發(fā)現(xiàn)ABO座位是在人的9號(hào)染色體上，具有三個(gè)等位基因IA、IB和IO（I），這是一個(gè)復(fù)等位基因系列。其中IA和IB為共顯性，IO（I）對(duì)其余兩個(gè)等位基因?yàn)殡[性。,人類的ABO血型由A、B、AB、O四種類型構(gòu)成，相應(yīng)有六種基因型表現(xiàn)型（血型）基因型OIIAIAIA或IAIBIBIB或IBIABIAIB,ABO血型在紅細(xì)胞表面有抗原，在體內(nèi)還有天然抗體，因此在輸血時(shí)要審慎地選配血型，否則可能危機(jī)生命。一般最好輸同一血型的血，如有必要，也可輸以合適的其它血型的血。細(xì)胞表面血清A型A抗原有B抗體B型B抗原有A抗體AB型A和B抗原無(wú)抗體O型無(wú)抗原有A和B抗體,圖1ABO血型與輸血,例丈夫是AB型，妻子是O型。問(wèn)一個(gè)O型的孩子可能是這對(duì)夫妻的子女嗎解妻子O型丈夫AB型IIIAIB子女IAIIBIA型B型根據(jù)血型的遺傳方式，這對(duì)夫妻不可能有O型子女。,孟買型與H抗原每個(gè)人都有H抗原，包括O型的人。在正常情況下，找不到H的抗體。H物質(zhì)是ABO血型的基本分子。隱性突變的純合體HH→不能產(chǎn)生H抗原。HH與血型A、B或AB的組合稱為孟買型，發(fā)現(xiàn)于印度的孟買而得名。,1952年在印度孟買發(fā)現(xiàn)一個(gè)血型奇特的家系，如圖4－8所示。系譜圖中Ⅱ3、Ⅱ4、Ⅱ63個(gè)女兒均無(wú)A、B、H抗原，記為“OH”。推斷圖48中各成員的基因型如右下圖所示,ABO血型系統(tǒng)的形成過(guò)程簡(jiǎn)要圖示如下,第三節(jié)非等位基因間的相互作用,一、基因互作二、互補(bǔ)基因三、抑制基因四、上位效應(yīng)五、疊加效應(yīng),一、基因互作,基因互作不同對(duì)的兩個(gè)基因相互作用，出現(xiàn)了新的性狀，這種遺傳效應(yīng)叫基因互作。兩對(duì)基因自由組合→非等位基因產(chǎn)物的相互作用→影響表現(xiàn)型，產(chǎn)生新的表現(xiàn)型。,例如辣椒果實(shí)顏色的遺傳R_C_R_CCRRC_RRCC紅色褐色黃色綠色,P代紅辣椒綠辣椒RRCCRRCCF1代紅辣椒RRCC?F2代紅辣椒褐辣椒黃辣椒綠辣椒9R_C_3R_CC3RRC_1RRCC,又例雞冠形狀的遺傳雞的不同品種冠形不同R_P_R_PPRRP_RRPP胡桃冠玫瑰冠豌豆冠單冠,P代玫瑰冠豌豆冠RRPPRRPPF1代胡桃冠RRPP?F2代胡桃冠玫瑰冠豌豆冠單冠9R_P_3R_PP3RRP_1RRPP,胡桃冠是由于R和P基因相互作用的結(jié)果。單冠兩種隱性基因R與P同時(shí)存在而發(fā)生作用的結(jié)果。這個(gè)例子并沒(méi)有改變典型的孟德?tīng)柗蛛x比，四種類型雞冠的分子基礎(chǔ)還不清楚。,二、互補(bǔ)基因,互補(bǔ)基因兩對(duì)非等位的顯性基因同時(shí)存在并影響生物的同一性狀，其中任一基因發(fā)生突變都會(huì)導(dǎo)致同一突變性狀出現(xiàn)，這類基因稱為互補(bǔ)基因，孟德?tīng)?331的4種表型比率被修飾為97兩種表型比率。,例香豌豆花色的遺傳,只有在兩個(gè)獨(dú)立的顯性等位基因一起存在時(shí)，有色花才出現(xiàn)，而且紫色是它們之間的相互作用才產(chǎn)生的，白色花可能是由于缺少這些顯性等位基因中的一個(gè)或兩個(gè)都缺。基因?qū)/C決定花朵是否有色或無(wú)色，基因?qū)/P決定產(chǎn)生不產(chǎn)生紫色花。,產(chǎn)生紫色素的理論途徑（生化解釋）一個(gè)無(wú)色前體成分通過(guò)幾步酶促步驟轉(zhuǎn)變成紫色的末端產(chǎn)物。,三、抑制基因,抑制基因有些基因（如I基因）本身并不能獨(dú)立地表現(xiàn)任何可見(jiàn)的表型效應(yīng)，但可以完全抑制其他非等位基因的作用，這類基因稱為抑制基因，F(xiàn)2表型比率被修飾為133。,例家蠶繭色的遺傳P代顯性白繭黃繭IIYYIIYYF1代白繭IIYYF2代白繭白繭黃繭白繭9I_Y_3I_YY3IIY_1IIYY注Y黃繭基因Y白繭基因I抑制基因,四、上位效應(yīng),上位效應(yīng)EPISTASISISTHEMASKINGOFTHEEXPRESSIONOFONEGENEBYANOTHERGENEATADIFFERENTLOCUSTHEEPISTATICGENEDOESTHEMASKINGTHEHYPOSTATICGENEISMASKED,隱性上位（RECESSIVEEPISTASIS）上位效應(yīng)可以由一對(duì)隱性基因所引起，假設(shè)由隱性的AA掩蓋了顯性的B基因的作用，此類遺傳現(xiàn)象稱為隱性上位，孟德?tīng)柋嚷时恍揎棡?34。,例家兔毛色的遺傳C決定黑色素的形成，G灰色，G黑色P代CCGG（灰色）CCGG（白色）F1代CCGG（灰色）?F2代9C_G_（灰色）3C_GG（黑色）3CCG_（白色）1CCGG（白色）注C基因不存在時(shí)，不管G基因存在與否，家兔毛色均為白色。,顯性上位（DOMINANCEEPISTASIS）在上位效應(yīng)中，起掩蓋作用的是一個(gè)顯性基因，使另一顯性基因的表型被抑制，孟德?tīng)朏2的表型比率修飾為1231。,例如南瓜皮色的遺傳1231南瓜有三種普通的果色白色、黃色和綠色。白色對(duì)黃色、白色對(duì)綠色都為顯性，黃色對(duì)綠色為顯性，對(duì)白色為隱性。,F1代WWYY（白色）U?F2代9W_Y_（白色）3W_YY（白色）3WWY_（黃色）1WWYY（綠色）,DOMINANTEPISTASIS,WW植物Y植物化合物A酶Ⅰ化合物B酶Ⅱ化合物CW植物YY植物,圖南瓜中黃色色素是兩步合成的,五、疊加效應(yīng),疊加效應(yīng)對(duì)同一性狀具有相同效應(yīng)的非等位基因稱為疊加基因。例如薺菜的蒴果形狀有三角形和卵圓形兩種。將這兩種純合類型的薺菜進(jìn)行雜交，F(xiàn)1全是三角形的，F(xiàn)2群體中三角形蒴果占15／16，而卵圓形蒴果只占1／16。,由此可推斷有兩對(duì)非等位基因決定該同一性狀的表達(dá)，而且具有疊加效應(yīng)。以A1、A2來(lái)表示它們的非等位關(guān)系。結(jié)三角形蒴果的親本基因型是A1A1A2A2，卵圓形蒴果的親本基因型是A1A1A2A2，其雜交結(jié)果如圖410所示。,小結(jié),

簡(jiǎn)介：第九章數(shù)量性狀的遺傳學(xué)多基因效應(yīng)生物性狀基本統(tǒng)計(jì)方法遺傳率近交系數(shù)質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀質(zhì)量性狀表型之間截然不同，具有質(zhì)的差別，用文字描述的性狀稱質(zhì)量性狀。如水稻的糯與粳，豌豆的飽滿與皺褶等性狀。數(shù)量性狀性狀之間呈連續(xù)變異狀態(tài)，界限不清楚，不易分類，用數(shù)字描述的性狀。如作物的產(chǎn)量，奶牛的泌乳量，棉花的纖維長(zhǎng)度等。數(shù)量性狀的遺傳在本質(zhì)上與孟德?tīng)柺降倪z傳完全一樣，只是需用多基因理論來(lái)解釋。數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀由于以下原因有時(shí)很難確定區(qū)分的方法不同；粒小麥的籽粒顏色。基因的對(duì)數(shù)不同；植株的高矮。觀察的層次不同；閾值性狀，多胎。數(shù)量性狀的多基因遺傳閾值性狀遺傳多基因遺傳病與單基因病比較先證者同胞發(fā)病率低于1214常在1－10％之間?；蛐拖嗤瑫r(shí)變異由環(huán)境決定多基因假說(shuō)（MULTIPLEFACTHYPOTHESIS）數(shù)量性狀是許多對(duì)基因共同作用的結(jié)果每一對(duì)基因?qū)π誀畋硇偷谋憩F(xiàn)所產(chǎn)生的效應(yīng)是微效的微效基因的效應(yīng)是相等，而且相互累加微效基因顯性不完全微效基因?qū)Νh(huán)境敏感數(shù)量性狀基因數(shù)的估計(jì)4NF2代個(gè)體總F2代中極端個(gè)體數(shù)例如獲得子二代22016個(gè)子代，其中極端子代86個(gè)，計(jì)算所涉及的基因數(shù)。4N2201686N4多基因效應(yīng)的累加方式算術(shù)平均數(shù)累加子一代表型是兩個(gè)親代的算術(shù)平均數(shù)。累加效應(yīng)＝純合顯性表型－純和隱性表型顯型顯性有效基因數(shù)增效基因累加值74－24每個(gè)增效基因是18CM；AAAA218X474AAAA218X356AAAA218X238AAAA218X120AAAA2多基因效應(yīng)的累加方式幾何平均數(shù)累加子一代表型是兩個(gè)親代表型乘積的平方根。累加效應(yīng)＝F1表型2的平方根。例題雜交同上F1穗長(zhǎng)74X2＝122每個(gè)增效基因值1222247CMAAAA2X2474742AAAA2X2473301AAAA2X2472122AAAA2X247149AAAA2環(huán)境與基因型形成的變異數(shù)量性狀遺傳分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)平均數(shù)（AVERAGE）方差（VARIANCE）與標(biāo)準(zhǔn)差（STARDEVIATION）例題57個(gè)玉米穗長(zhǎng)度CM，X5678觀察數(shù)個(gè)421248平均數(shù)5X46X217X248X857663方差變數(shù)與平均數(shù)的偏差的平均平方和。積加X(jué)252X462X2172X2482X82544積加X(jué)＝5X46X217X248X8378N57S22544－378257－1＝067親本選擇繁殖選擇差異與遺傳率數(shù)量性狀的遺傳率表型方差遺傳（基因型）方差環(huán)境方差VPVGVE其中VGVAVDVA加性方差由基因的相加效應(yīng)所產(chǎn)生的方差VD顯性方差，基因在雜合狀態(tài)時(shí)的顯性效應(yīng)所產(chǎn)生的方差數(shù)量性狀的遺傳率廣義遺傳率H2＝遺傳方差表型方差＝VGVGVE狹義遺傳率H2N＝相加遺傳方差表型方差＝VAVGVE遺傳率的定義廣義遺傳率狹義遺傳率一對(duì)基因A，A，它們的3個(gè)基因型的平均效應(yīng)是AA，A；AA，D；AA，AAAAAAAOAADAA，AA，AA性狀計(jì)量的模式圖，O點(diǎn)表示兩親代的中間值，雜合體AA位于O點(diǎn)的右方，表示A為部分顯性。F2平均值和遺傳方差的計(jì)算F2的遺傳方差VGΣX2ΣX212A214D2由定義廣義遺傳率H2VGVPVF2VEVF212VA14VD12VA14VDVE由于兩親代為純合體，基因型相同，表型的變異可看作均來(lái)自環(huán)境的影響，所以VE12XVP1VP2或VE13XVP1VP2VF1如果控制同一性狀有N對(duì)基因AABBNN則F2的遺傳方差VG12AA212AB212AN2VA14DA214DB214DN2VD設(shè)VA為加性效應(yīng)產(chǎn)生的方差VD為顯性效應(yīng)產(chǎn)生的方差則表型方差VF212VA14VDVE（表型方差可由觀察值來(lái)計(jì)算。）如果控制同一性狀有N對(duì)基因AABBNN則F2的遺傳方差VG12AA212AB212AN2VA14DA214DB214DN2VD設(shè)VA為加性效應(yīng)產(chǎn)生的方差VD為顯性效應(yīng)產(chǎn)生的方差則表型方差VF212VA14VDVE（表型方差可由觀察值來(lái)計(jì)算。）廣義遺傳率H2VGVPVF2VEVF2VE12VP1VP2或VE13VP1VP2VF1例題玉米穗長(zhǎng)度57個(gè)世代P1P2F1F2S2067356231507H2＝507－0673562313507＝57％狹義遺傳率H2VAVP12VA）VF2要求出VA需用F1個(gè)體回交兩個(gè)親本F1AAXP1AA得B1F1AAXP2AA得B2。B1B2的表型方差分別計(jì)算如下B1的平均數(shù)和遺傳方差的計(jì)算AAXAAB1的遺傳方差VB1A2D2–AD214AD2B2的平均數(shù)和遺傳方差的計(jì)算AAXAAB2的遺傳方差VB2A2D2–DA214AD214VAVF2–12VB1VB2由VB1VB2可分離出加性方差VAB1B2遺傳方差的平均值（VGB1VGB2）14A2D2（VB1VB2）VAVDVE而F2的表型方差VF2VAVDVE由上述二式即可求出VA進(jìn)而求出狹義遺傳率。狹義遺傳率H2＝VAVGVE世代小麥抽穗期表型方差P1131104P2271032F1185524F22124035B11561735B22343429（VB1VB2）VAVDVE＝17353429＝2582VA＝VF2－（VB1VB2）＝4035－25821453VAVAVDVE＝2X14534035＝72對(duì)遺傳率的幾點(diǎn)說(shuō)明遺傳率是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，是針對(duì)群體，而不是用于個(gè)體；遺傳率反映了遺傳變異和環(huán)境變異在表型變異中所占的比例，遺傳率的數(shù)值會(huì)受環(huán)境變化的影響；一般來(lái)說(shuō)，遺傳率高的性狀較容易選擇，遺傳率低的性狀較難選擇。近親繁殖和雜種優(yōu)勢(shì)近交和近交系數(shù)近交系數(shù)（F）一個(gè)個(gè)體從其某一祖先得到一對(duì)純合的、且遺傳上等同的基因的頻率。近交系數(shù)的計(jì)算（利用家系圖）P1A1A2A3A4P2B1B2S在A1，A2，A3，A4四個(gè)基因座位上，S至少得到一對(duì)純合子的概率（即近交系數(shù)）為F4（12）4近交系數(shù)計(jì)算舉例表兄妹結(jié)婚所生子女的近交系數(shù)F4（12）6116A1A2A3A4P1C1P2C3C2C4B1B2S性染色體基因的近交系數(shù)男性伴性基因傳遞給女兒的機(jī)會(huì)是1。家系中出現(xiàn)兩個(gè)連續(xù)傳代的男性，伴性基因中斷傳遞。伴性遺傳基因近交系數(shù)計(jì)算舉例表兄妹結(jié)婚所生子女的近親系數(shù)F（1232125116X1YX2X3P1C1P2C3C2C4B1B2X1X1X2X2X3X3伴性遺傳基因近交系數(shù)計(jì)算舉例表兄妹結(jié)婚所生子女的近親系數(shù)F0X1YX2X3P1C1P2C3C2C4B1B2S平均近交系數(shù)（MEANCOEFFICIENTOFINBREEDING）衡量群體中血緣關(guān)系程度或近交的流行程度。近交婚配數(shù)子女與近交系數(shù)的乘積總婚配數(shù)子女例如100個(gè)人的群體，其中5人是表兄妹婚配所生，7人是從表兄妹的婚配所生，計(jì)算該群體的平均近交系數(shù)。5X1167X164100000421980年近親婚配率平均近交系數(shù)延吉朝鮮族00北京1466510000貴州布依族356310000貴州苗族1624V9610000近親婚配的危害如果近親婚配中的祖先的有害基因是純合隱性致病的基因，個(gè)體在群體中的攜帶有害基因的機(jī)會(huì)是概率事件，近親婚配的子女的有病可能性是FQ＋（1－F）Q2說(shuō)明來(lái)源于同一祖先的等同基因的概率是116Q不同來(lái)源的純合基因的概率是1516Q2總概率是116Q1516Q2Q2PQ16雜種優(yōu)勢(shì)1、顯性說(shuō)雜合態(tài)中，隱性有害基因被顯性有利基因的效應(yīng)所掩蓋，雜種顯示出優(yōu)勢(shì)。PAABBCCDDEEXAABBCCDDEEF1AABBCCDDEE出現(xiàn)雜種優(yōu)勢(shì)2、超顯性說(shuō)基因處于雜合態(tài)時(shí)比兩個(gè)純合態(tài)都好。PA1A1B1B1C1C1D1D1XA2A2B2B22C2D2D2F1A1A2B1B2C1C2D1D2出現(xiàn)雜種優(yōu)勢(shì)

簡(jiǎn)介：MEDICALGEICS醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)INTRODUCTION緒論遺傳的概念至少可以追朔到古希臘HIPPOCRATES時(shí)代（希波克拉底（古希臘醫(yī)生，西方醫(yī)學(xué)的奠基人，約公元前460～377），那時(shí)人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到某些疾病可以在家庭中傳遞。大約1500年以前，猶太教法典就有“易出血者”免除割禮的規(guī)定，這證明了當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)了血友病的遺傳規(guī)律HEALING（康復(fù)）血友?。╔R）患者表現(xiàn)為凝血受阻，常常在有傷口時(shí)，出血不止血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。涉及十個(gè)左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ染色體上。血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是X連鎖隱性遺傳病XR一、遺傳學(xué)是研究生物遺傳與變異現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律的科學(xué)。1、遺傳（HEREDITY）指生物繁殖過(guò)程中，子代與親代相似的現(xiàn)象。遺傳意義世代延續(xù)、物種穩(wěn)定卷舌AD與平舌AR美人尖額頭發(fā)際線是一個(gè)尖AD拇指豎起時(shí)第一節(jié)向背面彎曲＞60℃AR數(shù)量性狀在群體中呈正態(tài)分布，即大部分個(gè)體屬于中間類型，極端變異的個(gè)體極少身高、體重、膚色、血壓、近視、智力2、變異VARIATION指生物在世代間延續(xù)的過(guò)程中，子代與親代、子代個(gè)體間的差異。變異意義進(jìn)化發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是遺傳學(xué)知識(shí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，是研究人類的疾病與遺傳關(guān)系的一門學(xué)科二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究對(duì)象人類研究?jī)?nèi)容疾病與遺傳的關(guān)系研究目的健康生殖（HEALTHYBIRTH）PAGE1第一節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)和范疇因遺傳因素而罹患的疾病稱遺傳病INHERITEDDISEASEGEICDISDER。遺傳因素可以是生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，也可以是體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的改變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）側(cè)重于遺傳病的病因?qū)W、病理學(xué)研究。它研究的是人類遺傳病的發(fā)生機(jī)理、傳遞規(guī)律及其與臨床的關(guān)系，其目的是降低人群中遺傳病的發(fā)生率，提高人類的健康素質(zhì)遺傳醫(yī)學(xué)（GEICSMEDICAL）側(cè)重于為遺傳病患者提供臨床服務(wù)。包括遺傳病的預(yù)防、診斷、治療、篩查、咨詢、隨訪等，以減少遺傳病患者的痛苦，使其享受幸福人生CAREPAGE2第二節(jié)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史19世紀(jì)奧地利的孟德?tīng)枺℅REGMENDEL）（1822～1884）以著名的豌豆雜交試驗(yàn)揭示了遺傳性狀的分離律（LAWOFSEGREGATION）和自由組合律（LAWOFINDEPENDENTASSTMENT）標(biāo)志了遺傳學(xué)誕生1857年，孟德?tīng)栐谒男薜涝汉笤洪_(kāi)始了長(zhǎng)達(dá)8年的豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。1866年孟德?tīng)柛鶕?jù)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，發(fā)表了著名的論文植物雜交試驗(yàn)，闡述了他所發(fā)現(xiàn)的顯性、隱性遺傳現(xiàn)象和遺傳學(xué)規(guī)律分離規(guī)律和自由組合規(guī)律GREGJOHANNMENDEL（1822～1884）遺傳學(xué)的奠基人醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的早期認(rèn)識(shí)1890年瑞典學(xué)者LSTEINER發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)1924年BERNSTEIN證明ABO血型受一組復(fù)等位基因控制，這是孟德?tīng)柖稍卺t(yī)學(xué)應(yīng)用上的一個(gè)例證人類ABO血型決定于ⅠA、ⅠB、I三個(gè)復(fù)等位基因ⅠA對(duì)I是顯性，ⅠB對(duì)I是顯性，ⅠA和ⅠB是共顯性。三個(gè)復(fù)等位基因在人群中可以組合6種基因型4種表現(xiàn)型根據(jù)ABO血型特點(diǎn)，可以從雙親已知的血型中估計(jì)子女可能的血型患者的指（趾）骨短小或缺失致使指（趾）骨變短1903年美國(guó)FARABEE指出短指趾癥是典型的完全顯性遺傳方式1903年報(bào)道的一個(gè)美國(guó)家族的短指癥系譜是人類常染色體完全顯性遺傳的第一例證AD1953年4月25日，克里克和沃森合作在英國(guó)自然雜志上發(fā)表了一篇名為核酸的分子結(jié)構(gòu)ＤＮＡ的一種可能結(jié)構(gòu)短文，是“遺傳學(xué)的研究進(jìn)入了分子時(shí)代的一個(gè)標(biāo)志”。1962年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)1953年WATSON和CRICK揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，標(biāo)志分子遺傳學(xué)開(kāi)始1991年人類基因組計(jì)劃（HUMANGENOMEPROJECT，HGP）啟動(dòng)，HGP旨在測(cè)定人類染色體（單倍體）中的31647億個(gè)堿基對(duì)組成，共有3萬(wàn)個(gè)基因，繪制人類基因組圖譜并辨識(shí)其載有的基因序列。HGP是繼曼哈頓原子計(jì)劃和阿波羅登月計(jì)劃后，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一場(chǎng)解讀生命之書的遺傳學(xué)革命中國(guó)的HGP在國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)支持下于1994年啟動(dòng)。1998年中國(guó)南方基因組中心成立；1999年北方基因組中心和中國(guó)科學(xué)院基因組中心成立。1999年9月中國(guó)正式加入國(guó)際HGP并承擔(dān)1％的測(cè)序工作并于2000年4月完成了人類第3號(hào)染色體上的3000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)的工作草圖，2004年10月21日NATURE雜志公布了由美英日法德中六國(guó)國(guó)際人類基因組測(cè)序聯(lián)合體完成的人類基因組DNA30億堿基對(duì)的全序列PAGE4第三節(jié)遺傳病概述生殖細(xì)胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)改變引起的疾病可在上、下代間按一定方式垂直傳遞體細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變引起的疾病不能傳給后代，只在當(dāng)代細(xì)胞傳遞遺傳病是在上下代即親子間垂直傳遞，不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體。其傳遞的不是疾病本身而是發(fā)生了突變的遺傳物質(zhì)，這是后代發(fā)生與親代相同遺傳病的基礎(chǔ)一、遺傳病的特點(diǎn)㈠垂直傳遞（VERTICALTRANSMISSION）環(huán)境性水平傳遞；遺傳性垂直傳遞先天性疾病個(gè)體出生時(shí)即表現(xiàn)出疾?、嫦忍煨詥?wèn)先天性疾病是否一定是遺傳病遺傳病是否一定是先天性疾病先天性遺傳病出生時(shí)即表現(xiàn)，如白化病、多指并指、DOWN綜合征、血友病。非先天性遺傳病不少遺傳病出生時(shí)無(wú)癥狀，要到一定年齡才發(fā)病，如HUNTINGTON舞蹈癥（25～45歲），痛風(fēng)（30～35歲尿酸在體內(nèi)沉積，血液中尿酸過(guò)多）并指（AD）多指（AD）孕婦懷孕早期感染風(fēng)疹病毒致使胎兒患先天性心臟病孕婦早期服反應(yīng)停（THALIDOE）引起胎兒先天畸形胎兒在宮內(nèi)感染天花病毒造成出生時(shí)臉上瘢痕（麻子）先天性疾病不一定是遺傳病遺傳病≠先天性疾病家族性疾病疾病的發(fā)生具有家族聚集現(xiàn)象，即一個(gè)家族里面患同一種病有兩個(gè)或兩個(gè)以上成員㈢家族性軟骨發(fā)育不全癥（AD）遺傳病≠家族性疾病血友病AR整個(gè)家族可能只有一例即散發(fā)的但是遺傳病非家族性疾病可能是遺傳病家族性疾病不一定是遺傳病2012年3月我們調(diào)查了廣西的一個(gè)家系，整個(gè)家系27人，2名同胞女童罹患同一種疾病早老癥HUTCHINSONGILFDPROGERIASYNDROMEHGPS姐妹倆均發(fā)病早病情重，遺傳背景十分清晰可靠2012091920131217㈣傳染性（INFECTIVITY）早老癥201203人類朊粒蛋白?。℉UMANPRIONDISEASES）既遺傳又具傳染性。PRP基因突變導(dǎo)致PRP錯(cuò)誤折疊或通過(guò)使其它蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊而引起腦組織的海綿性病變，最終導(dǎo)致腦功能紊亂錯(cuò)誤折疊的朊粒蛋白（PRIONPROTEIN，PRP）可以通過(guò)傳播使正常人細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)也發(fā)生錯(cuò)誤折疊并致病，稱為蛋白質(zhì)折疊?、鑲魅拘裕↖NFECTIVITY）1985年4月，醫(yī)學(xué)家們?cè)谟?guó)首先發(fā)現(xiàn)了一種新病，即牛腦海綿狀病簡(jiǎn)稱瘋牛病，1986年11月將該病定名為BSE。僅英國(guó)在1987－1999年間證實(shí)的BES就達(dá)到17萬(wàn)頭以上，而迄今為止有包括亞洲國(guó)家日本在內(nèi)的24國(guó)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了BES。目前的證據(jù)顯示BSE的爆發(fā)是牛吃了被傳染性腦病感染因子（TSE）污染的肉骨粉飼料（MBM）引起的，而感染的牛腦、脊髓和視網(wǎng)膜具有高度的感染性?？搜哦喜『?jiǎn)稱CJD，是一種罕見(jiàn)的致命性海綿狀腦病，但1996年在英國(guó)和法國(guó)出現(xiàn)的獨(dú)特的累及年輕人的變異型克雅式?。╒CJD），無(wú)論在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及病程等方面都明顯不同于傳統(tǒng)的CJD，而且流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究方面都高度提示VCJD的出現(xiàn)和BSE高度相關(guān)，VCJD是BSE病原體跨物種感染所導(dǎo)致的，最可能的假設(shè)是由攝入BSE污染的食品而引起。VCJD的出現(xiàn)提示了動(dòng)物源性的TSE因子極有可能突破種屬屏障傳播給人類，大量資料也顯示了瘋牛病因子可以通過(guò)消化道進(jìn)入人體，在人體局部消化道的淋巴組織中增殖并最終定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最近的資料證明，VCJD可通過(guò)輸血造成人群之間的傳播并導(dǎo)致發(fā)病死亡，這已經(jīng)對(duì)人類的公共衛(wèi)生形成了威脅，美國(guó)對(duì)凡是20世紀(jì)80～90年代期間去過(guò)英國(guó)或在英國(guó)居住超過(guò)6個(gè)月的人嚴(yán)禁獻(xiàn)血。二、人類遺傳病的分類㈠單基因病（SINGLEGENEDISDER）突變基因。㈡多基因?。≒OLYGENICDISDER）遺傳素質(zhì)與環(huán)境因素。㈢染色體?。–HROMOSOMEDISDER）常染色體或性染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常所致。㈣體細(xì)胞遺傳?。⊿OMATICCELLGEICDISDER）體細(xì)胞遺傳物質(zhì)突變所致，包括惡性腫瘤、自身免疫缺陷病以及衰老等不會(huì)傳給下一代，但有遺傳物質(zhì)的改變。㈤線粒體遺傳?。∕ITOCHONDRIALGEICDISDER）線粒體DNA缺陷引起，隨同線粒體傳遞，呈細(xì)胞質(zhì)遺傳。OMIM網(wǎng)址WWWOMIMG三、在線人類孟德?tīng)栠z傳OMIM1766701987年科學(xué)進(jìn)入數(shù)字化年代，OMIM應(yīng)運(yùn)而生，海量的數(shù)據(jù)，免費(fèi)供瀏覽和下載但要懂英文四、疾病發(fā)生與遺傳因素和環(huán)境因素的關(guān)系HEREDITYENVIRONMENT醫(yī)學(xué)的問(wèn)題就是健康和疾病的問(wèn)題或者健康或者疾病之間亞健康⑴完全由遺傳因素決定，看不出環(huán)境的作用并非與環(huán)境因素?zé)o關(guān)白化病ARGEICFACTS患者細(xì)胞中缺少黑色素，皮膚淺白，毛發(fā)銀白，虹膜淺紅，懼光⑵遺傳起決定作用，但環(huán)境有一定的誘因氨基酸代謝缺陷。患者攝入小麥、蛋類、乳類、肉魚蝦等高苯丙氨酸食物時(shí)才誘發(fā)疾病。治療時(shí)嚴(yán)格限制苯丙氨酸攝入，患兒喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物為主。時(shí)間是療效的關(guān)鍵，生后立即治療效果最好；生后3個(gè)月內(nèi)治療，日后智力發(fā)育可以正常；在6個(gè)月后才治療，可能智力低下；4～5歲以后治療者，智力不會(huì)改善1苯丙氨酸羥化酶缺乏2尿黑酸氧化酶的缺乏酶缺陷導(dǎo)致代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)3上皮組織黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶缺乏，酪氨酸氧化受阻引起白化病苯丙酮尿癥（PHENYLKETONURIA，PKU）AR患兒一旦確診應(yīng)立即放棄母乳喂養(yǎng)，放棄牛奶、乳制品，改以豆類、谷類、果類食物喂養(yǎng)，至少維持三年以上，若出生后不喂以乳食物制品，嬰兒能正常發(fā)育，若中途停止乳類，可改善癥狀但智力不能恢復(fù)半乳糖血癥（GALACTOSEMIA）AR蠶豆?。‵AVISM）XD葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥初夏蠶豆成熟季節(jié)，蠶豆?。‵AVISM）即G6PD缺陷者在食用青鮮蠶豆或接觸蠶豆花粉后會(huì)發(fā)生急性溶血性貧血和血蛋白尿或尿呈葡萄酒色，輕者不進(jìn)食蠶豆則自愈；重者面色蒼白、黃疸、發(fā)熱、寒顫，若不搶救會(huì)休克、腎衰竭危及生命。G6PD有保護(hù)正常紅細(xì)胞免遭氧化作用，新鮮蠶豆是很強(qiáng)的氧化劑，G6PD缺乏時(shí)則紅細(xì)胞遭氧化被破壞。G6PD基因于XQ28，遺傳方式是X連鎖不完全顯性遺傳GLUCOSE6PHOSPHATEDEHYDROGENASEDEFICIENCY遺傳度〉70，精神分裂癥、唇裂腭裂、哮喘遺傳度〈40，消化性潰瘍、脊柱裂、無(wú)腦兒⑶遺傳因素和環(huán)境因素交互作用但遺傳度不同遺傳和環(huán)境的貢獻(xiàn)率不一樣⑷取決于環(huán)境因素，似乎與遺傳沒(méi)有關(guān)系ENVIRONMENTALSTRESS傳染性疾?。˙IRDFLU、SARS）有遺傳易感性問(wèn)題營(yíng)養(yǎng)性疾病外傷（燒傷、創(chuàng)傷）病因不遺傳，但損傷的進(jìn)程、修復(fù)和轉(zhuǎn)歸，每個(gè)人不一樣中毒

簡(jiǎn)介：歡迎2012級(jí)同學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳學(xué)教研室2015年3月01醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論INTRODUCTIONTOMEDICALGEICS吳雨虹沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳學(xué)教研室醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論前言醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳病概述醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史及現(xiàn)狀學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的意義前言人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病傳染性疾?。ㄈ缜萘鞲?、SARS）、外傷等由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病并指DOWN綜合征假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病多基因遺傳病哮喘高血壓消化性潰瘍脊柱裂一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳?。℅EICDISEASE）以遺傳病作為研究對(duì)象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類遺傳學(xué)（HUMANGEICS）人類遺傳學(xué)（HUMANGEICS）人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來(lái)研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測(cè)量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動(dòng)，其臨床意義不大。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（MEDICALGEICS）是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來(lái)研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病的診斷癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室診斷WHATISMEDICALGEICSDIAGNOSISSPINALMUSCULARATROPHYSMATYPEITYPEIITYPEIIISMASMNGENE5Q112133SMN190﹪FUNCTIONSMN210﹪FUNCTION1COPIESOFSMN1ONONECHROMOSOME5WITHADELETIONCARRIER1COPYOFSMN1ONEACHCHROMOSOME5NOTACARRIER1COPIESOFSMN1ONONECHROMOSOME5WITHACONVERSIONCARRIERTYPEITYPEIIITYPEIIHOMOZYGOUSDELETIONSMN1DELETIONCONVERSIONSMN1CONVERSIONSMADHPLCNMALPATIENTCARRIER臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病預(yù)防PKU患者PKU專用食品臨床遺傳學(xué)（CLINICALGEICS）遺傳病治療藥物治療手術(shù)治療基因治療遺傳病一、什么是遺傳病遺傳病GEICDISEASE是指遺傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的疾病，稱為遺傳病。特點(diǎn)遺傳物質(zhì)突變；垂直傳遞；終生性。二、遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性白化病遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病的特點(diǎn)（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分布（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白疾?。℉UMANPRIONDISEASES）遺傳性、傳染性疾病如瘋牛病、克－雅綜合征等三、人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見(jiàn)，但由于其遺傳性，危害很大遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病（五）線粒體遺傳病多基因病是有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見(jiàn)到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見(jiàn)?。ǜ哐獕?、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說(shuō)，這類疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見(jiàn)的染色體異常為DOWN綜合征。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。⊿OMATICCELLGEICDISDER）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外唯一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括LEBER遺傳性視神經(jīng)病等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史與現(xiàn)狀醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史1865年MENDEL發(fā)表豌豆雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果1900年總結(jié)成MENDEL定律1876年FLEMMING第一次描述染色體1901年GARROD對(duì)尿黑酸尿病研究的基礎(chǔ)上提出遺傳性酶病的概念1908年HARDY和WEINBERG提出HARDYWEINBERG定律1924年BNSTEIN闡明ABO血型受一對(duì)復(fù)等位基因控制1949年P(guān)AULING研究鐮狀細(xì)胞貧血的分子機(jī)理HBS從而提出分子病的概念1956年INGRAM正式證實(shí)HBSΒ鏈第六位氨基酸由GAG→GTGCONTINUED20世紀(jì)2040年代，證明了DNA是遺傳物質(zhì)20世紀(jì)50年代以前，由于技術(shù)限制認(rèn)為人體細(xì)胞染色體數(shù)為2N481952年徐道覺(jué)、蔣有興建立低滲法制片，證實(shí)人體細(xì)胞染色體數(shù)2N461953年WATSONCRICK提出DNA的雙螺旋模型，使人們認(rèn)識(shí)了遺傳物質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)1959年LEJEUNE先天愚型的遺傳機(jī)理為多了一條21號(hào)染色體CONTINUED1959年JACOBKLINEFELTER綜合癥的性染色體組成為XXY1980年KANYWRFLP產(chǎn)前診斷1985年KARYMULLISPCR1990年HGP（HUMANGENOMEPROJECT）啟動(dòng)2001年人類基因組草圖完成2003年人類基因組測(cè)序工作基本完成走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代人類研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，從而提高自身的生活質(zhì)量。在人類研究自然的漫長(zhǎng)道路上，對(duì)人類本身的了解是最艱難的。人類基因組計(jì)劃可以說(shuō)是解決這一難題的”鑰匙”。人類基因組計(jì)劃的完成是生物學(xué)研究的重大里程碑。更是從根本上改變了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的角度和著眼點(diǎn)。將遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合，將人類基因組成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床實(shí)踐中去走進(jìn)基因組醫(yī)學(xué)時(shí)代。歷史回顧幾乎每過(guò)50年，人類就前進(jìn)一大步，150年來(lái)走了三大步。最早，1865年孟德?tīng)柼岢鲞z傳因子也就是“基因”的概念。大約50年后的1913年，定位第一個(gè)人類基因。1953年發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)；1956年，第一次數(shù)清人類46條染色體，建立了人類染色體組。又過(guò)了50年，2003年，完成了人類基因組計(jì)劃。向前看，到2050年，基因組醫(yī)學(xué)將呈現(xiàn)出什么樣的新面貌，相信一定又有一個(gè)飛躍。人類基因組計(jì)劃就是確定人類的全部基因使我們能夠解讀人類基因組。然而我們對(duì)于基因在疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用及其與環(huán)境因素的關(guān)系等問(wèn)題知之甚少。解讀人類基因組可以在基因水平上對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防采取措施，是一種對(duì)人類生命內(nèi)在因素的干預(yù)，因此，這將是醫(yī)學(xué)史上的又一次革命。該計(jì)劃首先由國(guó)際人類基因組測(cè)序協(xié)作組（IHGSC）組織實(shí)施。隨后CELERA公司也要獨(dú)立完成該計(jì)劃。IHGSC是由美國(guó)（54）、英國(guó)（33）、日本（7）、法國(guó)（28）、德國(guó)（22）、中國(guó)（1）6個(gè)國(guó)家20個(gè)研究所的科學(xué)家組成的開(kāi)放性國(guó)際協(xié)作組織，全球2800余名科學(xué)家參加了IHGSC的工作。我國(guó)科學(xué)家參加了這項(xiàng)計(jì)劃，完成了3P末端的測(cè)序工作，314CM，30萬(wàn)BP，占人類基因組的1。1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃經(jīng)過(guò)包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)科學(xué)家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英國(guó)NATURE雜志和2001年2月16日出版的美國(guó)SCIENCE雜志，分別正式公布了人類基因組計(jì)劃和塞萊拉遺傳公司的人類基因組全序列數(shù)據(jù)，人類基因組草圖誕生了。旨在破譯人類基因組遺傳密碼人類基因組學(xué)的研究，將破譯DNA序列中蘊(yùn)藏的全部信息，揭示人體生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)，并逐步認(rèn)識(shí)生命的起源、進(jìn)化、遺傳、發(fā)育、衰老以及死亡的本質(zhì)，為人類疾病的預(yù)測(cè)、診斷、預(yù)防和治療提供最為合理和有效的方法和途徑。理論上講人類可活歲，至少歲。由美國(guó)國(guó)立人類基因組研究所（NHGR1）和能源部（DOE）領(lǐng)導(dǎo)的IHGSC宣布，人類基因組測(cè)序工作已圓滿完成，其發(fā)表在2004年10月21日ＮATURE（2004，431931）上報(bào)告對(duì)2001年2月發(fā)表的初步分析報(bào)告進(jìn)行了補(bǔ)充。人類基因組計(jì)劃（HGP）自1990年啟動(dòng)至2003年結(jié)束，歷時(shí)共13年。最新分析報(bào)告基因組序列共包含285億個(gè)核苷酸，它近乎完整，涵蓋了99％以上的常染色質(zhì)基因組序列；準(zhǔn)確率為99999％，誤差小于110萬(wàn)分之一的精確版人類基因組圖譜，也就是說(shuō)誤差率只有1個(gè)BP／10萬(wàn)個(gè)BP，比最初制訂的目標(biāo)精確了10倍。而且還進(jìn)一步糾正了蛋白編碼基因的數(shù)量，僅為2萬(wàn)～25萬(wàn)個(gè)，而非原先估計(jì)的3萬(wàn)～35萬(wàn)個(gè)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要意義OMIMSTATISTICOFFEB282014WWWOMIMGAUTOSOMAL20906XLINKED1206YLINKED59MITOCHONDRIAL65TOTAL22236CONTINUED由此可見(jiàn)遺傳病已不占少數(shù)，加之環(huán)境污染日益嚴(yán)重，突變率增加，很多新致病基因的產(chǎn)生，所以遺傳病對(duì)人類健康的威脅日益嚴(yán)重目前嚴(yán)重危害人們健康的常見(jiàn)病證明與遺傳因素有關(guān)人群患病率036患單基因??；47患多基因病；1患染色體??；人群中有537的人患某種遺傳病。CONTINUED控制人口數(shù)量，提高人口質(zhì)量是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)。目前人群中每個(gè)人都帶有56個(gè)隱性有害的致病基因?yàn)檫z傳負(fù)荷對(duì)人群的發(fā)展是不利的。所以發(fā)展醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，提高普及遺傳學(xué)各項(xiàng)技術(shù)，查清病因，早期診斷（產(chǎn)前診斷），對(duì)因治療（基因治療）將為醫(yī)學(xué)界提供一個(gè)有效的治療措施在過(guò)去幾十年中，遺傳醫(yī)學(xué)的發(fā)展對(duì)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是顯而易見(jiàn)的。因?yàn)橛辛酸t(yī)學(xué)遺傳，大家才逐漸重視遺傳學(xué)對(duì)醫(yī)學(xué)的關(guān)系，關(guān)注遺傳對(duì)健康的影響。雖然近二十年來(lái)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)發(fā)展很快，但其影響力還不足以改變主流醫(yī)學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)只能使醫(yī)學(xué)進(jìn)步，而基因組醫(yī)學(xué)將可能成為改變主流醫(yī)學(xué)的革命。癌癥研究有很大進(jìn)展，直腸癌在美國(guó)有90％治愈率，即五年生存率，而這個(gè)數(shù)字在十年前是60％。現(xiàn)在美國(guó)多數(shù)癌癥平均5年生存率為50％，癌癥不再是一個(gè)不治之癥。英國(guó)開(kāi)始建立癌基因組。癌基因組的兩個(gè)目標(biāo)1）將所有與癌癥有關(guān)的染色體不規(guī)則斷裂都搜集起來(lái)，用計(jì)算機(jī)分析找出規(guī)律來(lái)?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究一定要通過(guò)計(jì)算機(jī)從整體上來(lái)研究，而不是傳統(tǒng)地針對(duì)單個(gè)基因單個(gè)蛋白。2）通過(guò)流行病學(xué)研究將與癌癥相關(guān)的所有SNP和基因型找出來(lái)。在癌基因組的基礎(chǔ)上，科學(xué)家預(yù)期癌癥的問(wèn)題可能在十至十五年間基本解決。基因組醫(yī)學(xué)的未來(lái)在5－10年內(nèi)，常規(guī)的基因診斷將能夠預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)某些常見(jiàn)疾病和遺傳性癌癥的易感風(fēng)險(xiǎn)；在5－10年內(nèi)，對(duì)腫瘤特征的基因診斷將能夠?qū)υS多癌癥作早期診斷；在10－20年內(nèi)，安全的基因治療將成為對(duì)某些遺傳病的有效治療手段；在10－20年內(nèi)，安全的基因疫苗將成為對(duì)某些癌癥的有效治療手段；在10－20年內(nèi)，針對(duì)特定病原生物基因組的基因疫苗將會(huì)普遍用于預(yù)防；在10－20年內(nèi)，針對(duì)個(gè)體基因型的特異、高效、低毒性的基因藥物將會(huì)廣泛使用；在50年內(nèi)，人類許多疾病發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)理將會(huì)闡明，并能夠在疾病癥狀出現(xiàn)前或早期在基因水平上得以診斷和治療；在50年內(nèi)，與許多復(fù)雜性疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因變異及其環(huán)境的誘導(dǎo)作用將會(huì)闡明，并能夠通過(guò)改變生活習(xí)慣和改進(jìn)環(huán)境條件來(lái)降低患病風(fēng)險(xiǎn)，使得對(duì)這些疾病的預(yù)防成為可能。到2050年，一個(gè)較全面、完整的以基因組為基礎(chǔ)的醫(yī)療實(shí)踐和衛(wèi)生保健體系將有可能在各個(gè)國(guó)家成為標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范應(yīng)用?？v觀醫(yī)學(xué)發(fā)展史，近代醫(yī)學(xué)的突破性進(jìn)展幾乎都得益于相關(guān)學(xué)科的革命性研究成果。今天，生物學(xué)大家庭中醫(yī)學(xué)的近鄰生命科學(xué)在基因組學(xué)方面已經(jīng)獲得重大進(jìn)展，把這凝聚人類智慧的圣水播撒在醫(yī)學(xué)的土地上，必將生發(fā)出絢麗的生命之花。我們已經(jīng)迎來(lái)了生命－醫(yī)學(xué)的新時(shí)代。二十一世紀(jì)是以人類基因組為基礎(chǔ)的生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)革命。醫(yī)學(xué)生為什么要學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)隨著人類后基因組計(jì)劃的實(shí)施，人們正在揭示生命現(xiàn)象的奧妙，闡明遺傳病的發(fā)病機(jī)制。醫(yī)學(xué)將進(jìn)入分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)正是為生活、學(xué)習(xí)、工作在分子生物學(xué)世紀(jì)的人們充實(shí)新的知識(shí)，告訴我們研究生命現(xiàn)象的手段、途徑。不掌握這些新的知識(shí)，對(duì)研究生命現(xiàn)象的我們將失去未來(lái)。遺傳與倫理１遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問(wèn)題。這包括①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實(shí)施后對(duì)患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２遺傳病的癥狀前診斷問(wèn)題。這涉及①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來(lái)”疾病的困擾；②個(gè)人隱私問(wèn)題。３基因診斷和基因治療問(wèn)題。這包括①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問(wèn)題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問(wèn)題；③基因治療措施對(duì)人類基因組的安全控制問(wèn)題等等。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁課程理論性、實(shí)驗(yàn)性、實(shí)習(xí)性課程對(duì)于有許多東西要記憶的醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)，遺傳學(xué)可以成為一種極受歡迎的小憩一個(gè)真正理性的、邏輯的、令人滿意的學(xué)科，我們生活在一個(gè)遺傳學(xué)發(fā)明的年代，同500年前哥倫布和他當(dāng)代的探險(xiǎn)家和繪圖員一樣令人激動(dòng)。我們對(duì)我們?nèi)朔N遺傳多樣性的興趣逐漸增加，使我們強(qiáng)調(diào)個(gè)體的特性。對(duì)疾病遺傳基礎(chǔ)的深入了解將對(duì)疾病預(yù)防起核心作用，這也是未來(lái)醫(yī)學(xué)的焦點(diǎn)。復(fù)習(xí)題1、概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)MEDICALGEICS遺傳病GEICDISEASE2、遺傳病的分類3、遺傳性疾病與先天性疾病異同4、遺傳性疾病與家族性疾病的異同5、遺傳病的特點(diǎn)

簡(jiǎn)介：第五章人類疾病的分子遺傳學(xué)血紅蛋白病本章內(nèi)容提示分子?。∕OLECULARDISEASE血紅蛋白?。℉EMOGLOBINOPATHY）血紅蛋白類型（HBFHBA2HBA及發(fā)育變化遺傳控制類Α鏈（排列、定位）類Β鏈（排列、定位）異常血紅蛋白病及分子基礎(chǔ)地中海貧血Α地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)）Β地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)）分子?。∕OLECULARDISEASE）基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。1949年P(guān)AULINGL對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血病患者的血紅蛋白HBS電泳分析，推論其泳動(dòng)異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而提出分子病的概念。血紅蛋白病第一節(jié)血紅蛋白概述第二節(jié)血紅蛋白基因第三節(jié)血紅蛋白病的類型和分子基礎(chǔ)血紅蛋白?。℉EMOGLOBINOPATHY）由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓Ｋ鸬募膊?。是常見(jiàn)的遺傳病之一，從分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機(jī)理研究的均較清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因1）紅細(xì)胞取材方便，來(lái)源豐富2）血紅蛋白濃度高，不需純化3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有Α、Β珠蛋白MRNA，便于克隆其CDNA4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多第一節(jié)血紅蛋白概述HB的組成、結(jié)構(gòu)及類型正常HB的組成是一種結(jié)合蛋白血紅素＋珠蛋白（HEMEGLOBIN每個(gè)HB單體是由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素組成的。４個(gè)HB單體→一個(gè)球形四聚體一血紅蛋白Β鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)氨基酸排列順序類Α鏈（Α、Ζ）141個(gè)氨基酸類Β鏈（Β、Δ、Γ、Ε）146個(gè)氨基酸二級(jí)結(jié)構(gòu)肽鏈盤曲成的空間螺旋Α螺旋、Β折疊片層血紅蛋白Α鏈，Α螺旋結(jié)構(gòu)。三級(jí)結(jié)構(gòu)整條多肽鏈的三維結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)四聚體血紅蛋白的類型成人HBHBA2297～98HBA2222～3胎兒HBHBF22（Α2GΓ2Α2AΓ2）胚胎HBHBGOWERⅠ22（Ζ2GΓ2Ζ2AΓ2）妊娠12周內(nèi)HBGOWERⅡ22HBPTL22三第二節(jié)血紅蛋白基因排列緊密，有共同起源，含有假基因7個(gè)基因，定位于16P135′Ζ2–ΨΖ1ΨΑ2ΨΑ1Α2Α1Θ137個(gè)基因，定位11P155ΨΒ2ΕGΓAΓΨΒ1ΔΒ3ΔΒ3珠蛋白基因特點(diǎn)Α珠蛋白GENE簇Β珠蛋白GENE簇珠蛋白基因簇16P1333P131111Ｐ155珠蛋白基因簇二、HB發(fā)育演變與遺傳控制⑴胚胎早期先合成和→HBGOWERⅠ（22）同時(shí)或稍后合成和→HBGOWERⅡ（22）HBPTL（22）⑵12周時(shí)和逐漸消失，鏈迅速增加，開(kāi)始合成，HBF為主（22）。⑶妊娠末期和出生不久，鏈迅速降低，鏈迅速增加，HBA為主（22）。HB發(fā)育演變血紅蛋白類型三、Α、Β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)Α珠蛋白基因IVS1由117BP組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由1491或142BP2組成，位于99和100密碼子之間。Β珠蛋白基因IVS1含130BP，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850BP，位于104和105密碼子之間。基因結(jié)構(gòu)非常相似，均為3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子IVS1、IVS2）131329910014113031104105146Α珠蛋白基因結(jié)構(gòu)Β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因表達(dá)E1E2E353TRANIONPROCESSING5CAPPOLYAAAAAMRNATRANSLATION珠蛋白基因表達(dá)特點(diǎn)發(fā)育階段特異性5’3’順次表達(dá)、關(guān)閉合成場(chǎng)所特異性卵黃囊、胎肝、骨髓表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性類Α、類Β鏈維持11的比例總之，珠蛋白基因的表達(dá)具有時(shí)空特異性、精確的協(xié)調(diào)性第三節(jié)HB病的類型和分子基礎(chǔ)人類珠蛋白基因的組織特異性強(qiáng)，僅在RBC及前體中才有大量表達(dá)。由珠蛋白基因突變引起珠蛋白質(zhì)量畸變（異常HB?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血）所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病血紅蛋白病分類異常HB病基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變例如鐮狀細(xì)胞貧血地中海貧血基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常如Α、Β地貧異常血紅蛋白病由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型（1）鐮狀細(xì)胞?。?）不穩(wěn)定血紅蛋白?。?）血紅蛋白M病（4）氧親和力改變的血紅蛋白病一、鐮狀細(xì)胞病遺傳方式AR形成原因鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HBS。在缺氧情況下，HBS聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使細(xì)胞鐮變變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀。HBSHBS鐮狀細(xì)胞病HBAHBS鐮形細(xì)胞性狀HBAHBA正常人鐮狀細(xì)胞病臨床癥狀血管阻塞的繼發(fā)癥狀一過(guò)性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）腦血管意外急性大面積組織損傷心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血患者多在成年以前死亡診斷①血涂片亞硫酸鈉“鐮變?cè)囼?yàn)”陽(yáng)性②電泳有一“Ｓ”區(qū)帶AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種。分子機(jī)制肽鏈上與血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結(jié)構(gòu)，使其與血紅素的結(jié)合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白易氧化在紅細(xì)胞內(nèi)聚集沉淀，形成HEINZ小體，紅細(xì)胞變形能力降低，通過(guò)微循環(huán)時(shí)容易被脾竇滯留破壞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。代表疾病HBBRISTOL形成原因鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大二、不穩(wěn)定血紅蛋白病三、血紅蛋白病M?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白?。┬纬稍螂逆溨信c血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響HB正常帶氧功能臨床表現(xiàn)紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多遺傳方式AD四、氧親和力改變的血紅蛋白病形成原因由于珠蛋白基因突變致HB肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使HB分子與氧的親和力增高或降低，運(yùn)輸氧功能改變。臨床表現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥和紫紺異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)珠蛋白基因突變主要類型（1）單個(gè)堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因一）單個(gè)堿基的替代（占90）1、錯(cuò)義突變是由于單個(gè)核苷酸的改變導(dǎo)致由特定三聯(lián)體密碼子編碼的氨基酸的改變。例HBS2、無(wú)義突變?cè)艽a子→終止密碼→肽鏈合成提前終止例HBMCKEESROCK145DNA144145146147HBAAAGUAUUCGUAAHBMCKEESROCKAAGUAAPROTEIN144145146147HBALYSTYRHIS（終止）HBMCKEESROCKLYS（終止）3、終止密碼突變終止密碼→編碼氨基酸的密碼，導(dǎo)致肽鏈異常延長(zhǎng)。例HBCONSTANTSPRING142DNA139140141142143HBAAAAUACCGUUAAGCUHBCONSTANTSPRINGAAAUACCGUCAAGCUPROTEIN139140141142143HBALYSTYRARG（終止）HBCONSTANTSPRINGLYSTYRARGGLNALA172二）移碼突變?cè)谡Ｃ艽a子中插入或缺失一個(gè)或幾個(gè)堿基導(dǎo)致該位點(diǎn)后面編碼的氨基酸種類順序改變例正常HB137ACCUCCAAAUACCGUUAA蘇絲賴?yán)揖KHBWAYNEACCUCAAAUACCGUUAAG蘇絲冬胺蘇纈賴三）整碼突變密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入例HBGUNHILL89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG98絲谷亮組半胱門冬賴亮組纈絲谷亮組纈9195缺失，后面氨基酸順序不變）四）融合基因由兩種不同的肽鏈聯(lián)接而成的異常血紅蛋白肽鏈產(chǎn)生原因減數(shù)分裂時(shí)同源染色錯(cuò)誤配對(duì)使不同珠蛋白基因之間發(fā)生不等交換。下圖中的HBLEPE是由Δ、Β鏈連接而成，稱ΔΒ；而反LEPE是由Β、Δ鏈連接而成，稱ΒΔ鏈二、地中海貧血珠蛋白鏈合成數(shù)量不平衡最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實(shí)際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見(jiàn)。珠蛋白基因缺失突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙造成Α鏈和Β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。Β地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。特點(diǎn)ＨBＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血Α地中海貧血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。地中海貧血地中海貧血Α地中海貧血每條16號(hào)染色體上有兩個(gè)ΑGENE缺失程度不同，Α鏈合成部分或完全受到抑制，導(dǎo)致不同類型的地貧。若一條染色體上缺失一個(gè)Α基因（／?。棣〉刎殻℃満铣蓽p少。若一條染色體上兩個(gè)Α基因均缺失（／－－）為Α0地貧，Α鏈不能合成。胎兒水腫Α地貧的分子基礎(chǔ)依Α基因缺陷程度分為GENE缺失型（缺失1～４個(gè)Α基因）非GENE缺失型（點(diǎn)突變）無(wú)義突變、移碼突變、終止密碼突變、剪接突變等結(jié)果1生成無(wú)功能或穩(wěn)定性降低的MRNA無(wú)義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變2RNA加工突變3產(chǎn)生不穩(wěn)定HBΒ地中海貧血Β珠蛋白GENE突變或缺失→Β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血Β0地貧Β鏈完全不能合成Β地貧Β鏈可部分合成Β地中海貧血臨床分類患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。X線顱骨照片可見(jiàn)顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺地中海貧血的分子基礎(chǔ)地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點(diǎn)突變和基因缺失。絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動(dòng)子區(qū)突變（4）RNA裂解信號(hào)突變（5）加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變編碼區(qū)突變MRNA穩(wěn)定性降低或形成無(wú)功能MRNA（1）無(wú)義突變密碼子17A→C密碼子43G→TΒ0地貧（2）移碼突變密碼子7172A密碼子4142－TCTTΒ0地貧（3）起始密碼突變ATG→AGGΒ0地貧⑴內(nèi)含子IGT→AT喪失一個(gè)剪切信號(hào)。⑵新的切點(diǎn)產(chǎn)生同義突變→激活→I和EXON隱蔽裂解位點(diǎn)如GGT→AGT產(chǎn)生新的剪切點(diǎn)非編碼區(qū)突變影響MRNA剪切、加工過(guò)程GT→ATGGT→AGT，激活隱蔽剪切位點(diǎn)啟動(dòng)子區(qū)突變降低MRNA的轉(zhuǎn)錄效率28位A→G突變破壞了TATABOX。RNA裂解信號(hào)突變不能準(zhǔn)確裂解和加POLYAΒ珠蛋白基因3’側(cè)翼序列中AATAAA→AACAAA加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變不能準(zhǔn)確裂解和加POLYA加帽位點(diǎn)發(fā)生A→C顛換，影響轉(zhuǎn)錄效率。通常是MRNA的第一個(gè)核苷酸。總結(jié)※異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)突變、缺失※基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※基因突變是引起地中海貧血的主要原因人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)先天性代謝病本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式氨基酸代謝病白化病PKU糖代謝病半乳糖血癥糖原貯積癥嘌呤代謝病自毀容貌綜合征受體蛋白病家族性高膽固醇血癥1908年，GARRODA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見(jiàn)疾病尿黑酸尿癥戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病GARROD對(duì)尿黑酸尿癥的開(kāi)拓性的研究開(kāi)辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出尿黑酸尿癥臨床特征黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）臨床癥狀新生兒和兒童期尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；成人期除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。∣CHRONOSIS），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（OCHRONOTICARTHRITIS）。推測(cè)病因代謝轉(zhuǎn)化正常人苯丙AA、酪AA→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者苯丙AA、酪AA↓尿黑酸↑→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出實(shí)驗(yàn)分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙AA、酪AA）→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯AA、酪AA）→無(wú)尿黑酸檢出證實(shí)病因尿黑酸氧化酶缺乏假設(shè)50年后被證實(shí)患者的肝臟中檢測(cè)不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。苯丙AA↓苯丙AA羥化酶酪AA↓酪AA氨基轉(zhuǎn)移酶P羥基苯丙酮酸↓P羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸乙酰乙酸尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布17個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有8個(gè)父母是一級(jí)表兄妹。一級(jí)表兄妹婚配為一種罕見(jiàn)的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過(guò)編碼的酶施加其影響最初的線索。所以GARROD的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶”的假說(shuō)。二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制1、酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動(dòng)力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙酶催化中心不完善，活性下降。代謝異常機(jī)理GENEABBCCDTRANSCRIBTIONMRNATRANSLATINENZYMES底物）A↑B↑C↑D↓EF代謝旁路開(kāi)放二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝病PKU白化病糖代謝病半乳糖血癥糖原貯積癥嘌呤代謝病自毀容貌綜合征受體蛋白病家族性高膽固醇血癥苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式AR缺乏的酶苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位PAH基因12Q241全長(zhǎng)90KB，13個(gè)外顯子，12個(gè)內(nèi)含子。目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯(cuò)義突變臨床癥狀本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征。旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。治療低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害生化手段可作新生兒篩查苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝白化病ALBINISM發(fā)病環(huán)節(jié)酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式AR缺乏的酶酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位11Q14Q21臨床癥狀皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌白化病ALBINISM半乳糖血癥（GALACTOSEMIA）發(fā)病環(huán)節(jié)酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出遺傳方式AR臨床表現(xiàn)嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對(duì)乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等癥狀半乳糖血癥（GALACTOSEMIA）半乳糖半乳糖1磷酸2磷酸尿苷葡萄糖2磷酸尿苷半乳糖葡萄糖1磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖6磷酸E1半乳糖激酶E2半乳糖1磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶半乳糖血癥分類1喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。2一周后，肝臟損害癥狀黃疸、肝腫大、腹水。3幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。糖原貯積癥Ⅰ（VONGIERKE?。┤狈Φ拿钙咸烟?磷酸酶遺傳方式AR基因定位17Q21糖原葡萄糖1磷酸葡萄糖6磷酸葡萄糖葡萄糖6磷酸酶臨床表現(xiàn)⑴肝糖原合成過(guò)多，引起患兒肝腫大⑵G6PASE缺乏，葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長(zhǎng)期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小⑶動(dòng)用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥。⑷G6P無(wú)氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。嘌呤代謝病自毀容貌綜合征LESCHNYHANSYNDROMELNS缺乏的酶次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶HGPRT遺傳方式X連鎖隱性遺傳。基因定位XQ26Q27。主要的突變類型有核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。代謝途徑發(fā)病機(jī)理HGPRT催化5磷酸核糖1焦磷酸PRPP上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥(niǎo)嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5磷酸核糖1胺的生成。此酶如缺乏，則鳥(niǎo)苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。臨床表現(xiàn)1、高尿酸血癥和高尿酸尿癥2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3、智力遲鈍，大腦癱瘓4、舞蹈樣動(dòng)作，自殘行為家族性高膽固醇血癥（FH）遺傳方式常染色體（不完全）顯性遺傳病發(fā)病率1500臨床特點(diǎn)血清膽固醇增高（300600MGDL，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200MGDL）。大約50的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理低密度脂蛋白受體缺陷1、膽固醇調(diào)節(jié)正常人LDL受體與LDL顆粒結(jié)合→內(nèi)在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程1）HMGCOA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲(chǔ)存增加3）LDL受體合成減少，對(duì)外源膽固醇攝取減少患者LDL受體合成減少引起細(xì)胞對(duì)外源性膽固醇的攝取減少2、LDL受體◎基因定位19CHR上，長(zhǎng)約45KB，18個(gè)外顯子，MRNA53KB◎?qū)虻姆治霰砻髋潴w結(jié)合區(qū)，由5個(gè)EXON編碼（26個(gè)外顯子）EGF前體同源區(qū)，由8個(gè)EXON編碼。糖基化部分，由1個(gè)EXON編碼?？缒^(qū)，由第16個(gè)EXON和17EXON的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由EXON17剩于的部分和E18的一部分編碼?！騆DL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為160KDA，是插入C膜的整合膜蛋白。LDL受體結(jié)構(gòu)3、LDL受體的突變?cè)诩易逍愿吣懝檀佳Y中，鑒定了150種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子既復(fù)合雜合子。LDL受體基因突變可分為5個(gè)功能類型1、突變發(fā)生在啟動(dòng)子區(qū)，不產(chǎn)生MRNA和蛋白；2、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到GO；3、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，但不能與正常地結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，也能與正常地結(jié)合LDL，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化LDL。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C的表面。基于上述的研究，從DNA水平對(duì)FH進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)期間，美國(guó)士兵使用伯氨基喹啉來(lái)預(yù)防瘧疾，約10的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵（地中海血統(tǒng)）也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是G6PD的遺傳性缺陷。從此建立了藥物遺傳學(xué)這里，我們主要探討G6PD的遺傳性缺陷G6PD基因定位于X染色體，全長(zhǎng)19KB，含13個(gè)外顯子，編碼514個(gè)氨基酸的蛋白。藥物HBH2O2GSSGNADPHGSHNADPG6PDGSHPXGR6磷酸葡萄糖酸6磷酸葡萄糖突變類型外顯子突變位置突變類型AA位置AA替代5376A→G126天冬酰氨天冬氨酸4202G→A68纈氨酸蛋氨酸6563C→T188絲氨酸苯丙氨酸突變導(dǎo)致電泳遷移率改變（E5）和酶活性降低（E4和E6）?！馟6PD的突變型是因?yàn)樵诘矸勰z中的電泳遷移率不同而被發(fā)現(xiàn)。突變型的G6PD活性下降。G6PDB野生型，G6PDA突變型，G6PDA二次突變?！衩富钚訥6PDB＞G6PDA＞G6PDA。后者酶活性是前二者的15?！耠娪具w移率G6PDA＞G6PDA＞G6PDB。DNA水平報(bào)道了60多種獨(dú)立突變，范圍包括幾乎整個(gè)編碼區(qū)性質(zhì)錯(cuò)義突變，多為編碼鏈或非編碼鏈中CPG二核苷酸發(fā)生C→T轉(zhuǎn)換突變。蛋白水平已報(bào)道400多種等位突變型，其中許多是多態(tài)。G6PD缺乏癥很常見(jiàn)，幾乎分布世界各地。本節(jié)要求掌握幾種常見(jiàn)代謝病氨基酸代謝病白化病PKU糖代謝病半乳糖血癥糖原貯積癥嘌呤代謝病自毀容貌綜合征受體蛋白病家族性高膽固醇血癥什么病、缺什么酶、何種遺傳方式

簡(jiǎn)介：第五章單基因病醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物與遺傳學(xué)教研室單基因?。⊿INGLEGENEDISDER）某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制。傳遞方式遵循孟德?tīng)柗蛛x定律。分類6種第一節(jié)系譜與系譜分析法一、系譜（PEDIGREE）二、系譜分析法PEDIGREEANALYSIS三、先證者PROB四、系譜中常見(jiàn)的符號(hào)系譜中常用的符號(hào)第2節(jié)常染色體顯性遺傳病常染色體顯性（AUTOSOMALDOMINANCE，AD）遺傳病理論上AA、AA的個(gè)體均可發(fā)病，但是一般患者為雜合子，基因型為AA。分類六種一、完全顯性遺傳（COMPLETEDOMINANCE）雜合子（AA）的表現(xiàn)型與顯性純合子AA完全相同。例如短指癥第一個(gè)人類完全顯性遺傳的例證，表現(xiàn)為指（趾）骨短小或缺如?；蚨ㄎ挥?Q35Q36，我國(guó)科學(xué)家賀林已克隆該基因。常見(jiàn)的婚配方式BBBB因此，每次生育后代有12的可能性患病一個(gè)短指癥家系（基因定位于2Q35Q36）（一）完全顯性遺傳方式的系譜特點(diǎn)男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等患者的雙親之一是患者?；颊叩淖优⒒颊叩耐?2的發(fā)病機(jī)會(huì)連續(xù)傳遞雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)發(fā)病（除非發(fā)生新的基因突變）（二）常染色體完全顯性遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1親代婚配類型患者（AA）正常（AA）子代類型12患者AA12正常AA2親代婚配類型患者（AA）患者（AA）子代類型14患者AA12患者AA14正常（AA）二、不完全顯性遺傳（INCOMPLETEDOMINANCE）1雜合子（AA）的表現(xiàn)型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（AA）之間。2雜合子中A和A的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。例1人類對(duì)苯硫脲（PTC）嘗味能力TT嘗味能力強(qiáng)TT嘗味能力較弱TT味盲者圖54PTC嘗味能力系譜例2軟骨發(fā)育不全臨床表現(xiàn)短肢侏儒、大頭、前額突出、馬鞍形鼻梁、脊柱弓形前突、臀部后突，下肢向內(nèi)側(cè)彎曲等基因定位4P163由于體形的原因，兩個(gè)患者可能婚配AAAA↓AAAAAA夭亡雜合子患者正常人病情重病情輕正常三、不規(guī)則顯性遺傳（IRREGULARDOMINANCE）定義1外顯率（PERANCE）一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表型的比例。圖46一個(gè)多指癥的系譜Ⅰ1234Ⅱ12342表現(xiàn)度（EXPRESSIVITY）是指具有一定基因型的個(gè)體形成相應(yīng)表型的明顯程度。例如MARFAN綜合征，15Q15Q213一種少見(jiàn)的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白FIBRILLIN基因可能是本病的致病基因FBNL。圖56一個(gè)MARFAN綜合征的系譜3不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景主基因?qū)Ρ硇陀酗@著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無(wú)直接影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。四、共顯性（CODOMINANCE）遺傳定義例如人類ABO血型中的AB血型，MN血型中的MN血型等。ABO血型的基因型及表型五、延遲顯性（DELAYEDDOMINANCE）遺傳定義例1遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（MARIE型）基因定位于6P21P25雜合子在3540歲以后才逐漸發(fā)病且病情明顯進(jìn)展。一個(gè)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（MARIE型）患者的系譜例2HUNTINGTON舞蹈病基因定位于4P163臨床表現(xiàn)身體不自主動(dòng)作和精神衰退發(fā)病機(jī)理CAG三核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列增多，正常人重復(fù)934次，患者重復(fù)37100次。一個(gè)HUNTINGTON舞蹈病患者系譜六、從性顯性遺傳SEXINFLUENCEDDOMINANTINHERITANCE基因位于常染色體上雜合子（AA）在不同的性別有不同的表達(dá)程度和方式，即顯示出男女分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。例如早禿和血色素沉著癥第3節(jié)常染色體隱性遺傳病定義雜合子攜帶者（CARRIER）。常見(jiàn)的婚配方式攜帶者之間婚配AAAA），后代有14的可能性發(fā)病，患者的表型正常的同胞有23的可能性為攜帶者。一、AR病的特點(diǎn)1例如白化?。?）病因酪氨酸酶基因突變，定位于11Q14Q21，缺乏酪氨酸酶，使得黑色素合成發(fā)生障礙。（2）臨床表現(xiàn)皮膚、毛發(fā)呈白色。眼呈灰蘭色。畏光，眼球震顫。暴露皮膚易患皮膚癌。圖59AR遺傳的典型系譜2AR遺傳的系譜特點(diǎn)男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等；系譜中往往是散發(fā)病例；病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者，出生患者的可能性約占14，患兒的表型正常的同胞中有23的可能性為攜帶者；近親婚配可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。二、AR遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題一確認(rèn)偏倚與校正1臨床上對(duì)患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)常比預(yù)期的14高。由于只出生正常后代的雜合子常常被漏檢，稱為不完全確認(rèn)。2校正方法（WEINBERG先證者法）具體方法見(jiàn)P56（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚1親緣系數(shù)COEFFICIENTOFRELATIONSHIP具有共同祖先的兩個(gè)人在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。一級(jí)親屬（12）一個(gè)人的父母、子女、同胞。二級(jí)親屬（14）一個(gè)人的（外）祖父（母）、孫子（女）、父母的同胞和同胞的子女。三級(jí)親屬（18）曾祖父（母）、曾孫子（女）、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。2近親結(jié)婚CONSANGUINEOUSMARRIAGE34代內(nèi)具有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體之間的婚配。3近親結(jié)婚提高AR發(fā)病率舉例攜帶者與表兄妹結(jié)婚11814132攜帶者與群體中無(wú)親緣關(guān)系的人婚配，假設(shè)人群中該致病基因的攜帶者概率為110011100141400三、AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)1家族中無(wú)患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)假設(shè)群體中某種遺傳病的發(fā)病率為104，隱性致病基因頻率為Q2104，Q001，攜帶者2PQ150故隨機(jī)婚配子女發(fā)病概率15015014110000表兄妹之間近親婚配子女發(fā)病概率1501814116002家族中有患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)先天聾啞家族系譜（1）假設(shè)該病群體發(fā)病率是110000問(wèn)Ⅲ5和Ⅲ6婚后生育患兒的概率是多少（2）Ⅲ5與群體中無(wú)親緣關(guān)系的人婚配生育患兒的概率是多少3需要說(shuō)明的是，越罕見(jiàn)的隱性遺傳病，近親婚配相對(duì)危險(xiǎn)率越高。例如假設(shè)某種AR遺傳病發(fā)病率為106，隨機(jī)婚配子代發(fā)病概率150015001411000000表兄妹婚配子代發(fā)病概率15001814116000近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了625倍。（當(dāng)發(fā)病率為104時(shí)，近親婚配比隨機(jī)婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高了625倍）第4節(jié)性連鎖遺傳病1定義控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體X或Y染色體上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。2包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。一、X連鎖顯性（XLINKEDDOMINANT，XD）遺傳病定義半合子（HEMIZYGOTE）交叉遺傳（CRISSCROSSINHERITANCE）以上兩個(gè)特點(diǎn)決定了X連鎖遺傳病在男女發(fā)病率和遺傳上與常染色體的不同特點(diǎn)。XD不同的婚配方式女性患者多為雜合子。XRXRXRY→女兒和兒子各有12為患者。XRXRXRY→女兒均患病，兒子均正常。XD系譜一例抗維生素D佝僂病系譜XD系譜特點(diǎn)人群中女性患者多于男性，女性病情較輕?；颊叩碾p親之一是患者。男性患者的女兒都是患者，兒子都正常。女性患者的子女患病率均為12連續(xù)傳遞二、X連鎖隱性（XLINKEDRECESSIVE，XR）遺傳病紅綠色盲（XR）常見(jiàn)的婚配類型和子代類型XBXBXBY→后代表型均正常，但女兒均為攜帶者XBXBXBY→女兒表型均正常，12為攜帶者兒子12正常，12紅綠色盲XBXBXBY→女兒12為攜帶者，12為紅綠色盲兒子12正常，12紅綠色盲（一）XR系譜特點(diǎn)男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中往往只有男性患者。雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有12的可能性為攜帶者。男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者（即女性攜帶、男性患病的交叉遺傳現(xiàn)象）。女性患者的父親一定是患者，表型正常的母親是攜帶者。血友病A（HEMOPHILIAA）由于凝血因子Ⅷ缺乏造成的出血性疾病基因定位XQ28男性發(fā)病率110000～15000大約13的患者為新的突變產(chǎn)生血友病關(guān)節(jié)改變血友病A系譜五、Y連鎖遺傳?。╕LINKED遺傳病）Y連鎖遺傳特點(diǎn)全男性遺傳外耳道多毛癥是一種只在男性個(gè)體間縱向傳遞的Y連鎖遺傳性狀。Y連鎖遺傳多毛耳性狀只在男性表現(xiàn)多毛耳第6節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題一、基因的多效性（PLEIOTROPY）一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。原理涉及基因的初始效應(yīng)和次級(jí)效應(yīng)。如半乳糖血癥半乳糖1磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶↓半乳糖代謝途徑及發(fā)病機(jī)制缺乏導(dǎo)致Ⅰ型缺乏導(dǎo)致Ⅱ型半乳糖→半乳糖1磷酸半乳糖激酶↓→2磷酸尿苷半乳糖↓在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成腦苷酯Ⅰ型半乳糖血癥是半乳糖1磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（基因定位于9Q13（1）血中半乳糖含量升高，使血中葡萄糖釋放減少，造成低血糖；（2）半乳糖在醛糖還原酶的作用下生成半乳糖醇，后者改變晶體滲透壓，使水分進(jìn)入，形成白內(nèi)障；（3）半乳糖1磷酸在腦、肝、腎等處累積引起智力低下、肝硬化等。二、遺傳異質(zhì)性（GEICHETEROGENEITY）一個(gè)性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。例如1半乳糖血癥Ⅰ型半乳糖1磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（9Q13）Ⅱ型半乳糖激酶缺乏（17Q21Q25）2先天性聾啞先天性聾啞有AD、AR、XR等遺傳方式，大多是AR。屬于AR遺傳的先天聾啞分Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型有35個(gè)基因座，Ⅱ型有6個(gè)基因座。每個(gè)基因座位的純合都會(huì)造成先天聾啞的發(fā)生。Ⅰ1234Ⅱ123456789101112Ⅲ123456一例先天性聾啞人婚姻后代的發(fā)病情況以AR遺傳為例三、遺傳早現(xiàn)（GEICANTICIPATION）定義某些遺傳病在世代傳遞的過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)病年齡逐漸提前和病情逐代加重的現(xiàn)象。如肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、HUNTINGTON舞蹈病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。多數(shù)病因?yàn)椴环€(wěn)定三核苷酸重復(fù)次數(shù)增多。HUNTINGTON舞蹈病系譜（基因位于4P16）四、限性遺傳與從性遺傳限性遺傳（SEXLIMITEDINHERITANCE）基因位于常染色體上在一種性別中表達(dá)，在另一種性別中完全不表達(dá)如女性子宮陰道積水癥，男性尿道下裂、前列腺癌等。五、表觀遺傳學(xué)EPIGEICS定義指在基因的DNA序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可逆的、可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。主要形式DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記、RNA干擾、基因沉默等特點(diǎn)（1）可遺傳，但是不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律（2）可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)（3）沒(méi)有DNA序列的變化60表觀遺傳學(xué)EPIGEICS相同的基因型不同的表現(xiàn)型60第7節(jié)單基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)（P226）一、親代基因型確定時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)AD遺傳病雙親之一患有AD病，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)AAAA完全外顯12不完全外顯12外顯率AR遺傳病XR遺傳病XD遺傳病二、親代的基因型可以做概率估計(jì)時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)例1血友病A（XR）家系Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)121214例2一例白化病（AR）家系231414124121814164三、用BAYES法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)適用條件對(duì)某個(gè)個(gè)體基因型只能根據(jù)孟德?tīng)柖勺龈怕释贫?，同時(shí)有已出生正常子女?dāng)?shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、個(gè)體發(fā)病年齡、疾病的外顯率等。計(jì)算時(shí)要做四種概率的推算。概率指某一隨機(jī)事件發(fā)生的可能性01之間。1前概率（PRIPROBABILITY）根據(jù)孟德?tīng)柗蛛x定律推算某成員具有某基因型的概率。例如AD病患者子女為雜合子AA患者的概率為12，即前概率。2條件概率（CONDITIONALPROBABILITY）在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率。例如AD病患者與正常人婚配生出一個(gè)正常子女的概率為12，生出兩個(gè)正常子女的概率為（12）214這就是條件概率。3聯(lián)合概率（JOINTPROBABILITY）將某一情況的前概率和條件概率相乘，乘積為聯(lián)合概率。即某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率（前概率與條件概率乘積）。4后概率（POSTERIPROBABILITY）即聯(lián)合概率的相對(duì)概率，考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最終概率。AD遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)一例HUNTINGTON舞蹈病系譜HUNTINGTON舞蹈病雜合子患者在40歲時(shí)外顯率為70，20歲時(shí)為10計(jì)算系譜中Ⅲ1的發(fā)病概率。Ⅱ1為AAⅡ1為AA前概率條件概率1703101聯(lián)合概率31032011212后概率320320123131013因此，考慮了Ⅱ1目前表型正常，為AA的概率為313Ⅲ1為AAⅢ1為AA前概率3133262326條件概率1109101聯(lián)合概率272602326后概率27257230257按BAYES法計(jì)算發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為27257105。隨著Ⅱ1和Ⅲ1年齡增長(zhǎng)仍不發(fā)病，Ⅲ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越小。在該家系中，按照遺傳規(guī)律計(jì)算，Ⅲ1的發(fā)病概率為14，AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)一例HURLERAR綜合征的系譜Ⅲ1和Ⅲ2同時(shí)為攜帶者不同時(shí)為攜帶者前概率16161363536條件概率341聯(lián)合概率31443536后概率3143140143所以Ⅲ1和Ⅲ2再生一個(gè)孩子患病的可能性是3143143572052遺傳規(guī)律1616141144069ⅠⅡⅢ1212345123456一例甲型血友病的系譜XR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1上述家系中Ⅱ4是攜帶者的概率的計(jì)算概率Ⅱ4基因型為XHXHⅡ4基因型為XHXH前概率1212條件概率（12）41161聯(lián)合概率121161321211632后概率1171617根據(jù)遺傳規(guī)律Ⅱ4是攜帶者的概率是12，但是由于她生了四個(gè)正常兒子，其是攜帶者的概率大大下降，為117，所以Ⅲ2是攜帶者的概率是11712134，Ⅳ1的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為168。本章重點(diǎn)本章中涉及到的基本概念單基因病的遺傳方式各種遺傳方式的系譜特點(diǎn)影響單基因遺傳病分析的因素單基因病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

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簡(jiǎn)介：動(dòng)物遺傳學(xué)（ANIMALGEICS）總復(fù)習(xí)理論課程章節(jié)1第一章緒論第二章遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)第三章遺傳的基本定律1第三章遺傳的基本定律2第四章遺傳信息的傳遞第五章遺傳信息的改變第六章動(dòng)物群體的遺傳結(jié)構(gòu)第七章動(dòng)物數(shù)量性狀的遺傳第八章非孟德?tīng)栠z傳第九章免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)第十章動(dòng)物基因工程第十一章動(dòng)物基因組學(xué)理論課程章節(jié)2實(shí)驗(yàn)課程實(shí)驗(yàn)一、畜禽染色體的觀察實(shí)驗(yàn)二、畜禽染色體核型分析實(shí)驗(yàn)三、血型與遺傳實(shí)驗(yàn)四、畜禽DNA的PCRRFLP分析1、遺傳學(xué)、動(dòng)物遺傳學(xué)的概念；2、遺傳和變異的概念及其辯證關(guān)系；3、了解遺傳學(xué)的分類；4、了解遺傳學(xué)形成和發(fā)展的歷史；5、遺傳學(xué)知識(shí)的應(yīng)用。第一章緒論第二章遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)1、細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)、主要細(xì)胞器及功能；2、染色體質(zhì)、性、常、同源染色體、聯(lián)會(huì)、二價(jià)體、姐妹染色單體、核型、單倍體、二倍體、多倍體、染色體臂比值等概念；3、染色體質(zhì)的組成、形態(tài)、數(shù)目、結(jié)構(gòu)；4、有絲分裂和減數(shù)分裂的過(guò)程；5、DNA的組成與結(jié)構(gòu)、核DNA與線粒體DNA比較；RNA的組成、結(jié)構(gòu)及分類；1、孟德?tīng)柣蚍蛛x與自由組合定律要點(diǎn)及其基本計(jì)算（推算）；2、基因互作類型判斷及基因型推算（互補(bǔ)、上位、抑制、重疊效應(yīng)）；3、性狀、野生型、基因型、等位基因、共顯性、上位作用、復(fù)等位基因等概念。第三章遺傳的基本定律11、連鎖與互換定律的基本內(nèi)容；2、基于三點(diǎn)測(cè)交的計(jì)算；3、性別決定機(jī)制與伴性遺傳；4、理解伴性遺傳、限性遺傳和從性遺傳的關(guān)系。5、測(cè)交、交換率、厘摩、連鎖群、基因定位等概念。第三章遺傳的基本定律21、理解中心法則的過(guò)程；2、原核生物的基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程（操縱子模型）；3、真核生物的基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程；4、基因與性狀的關(guān)系。5、半保留復(fù)制、岡崎片段、密碼子、基因、持家基因、外顯子、內(nèi)含子、啟動(dòng)子、操縱子、一因多效與多因一效等概念。第四章遺傳信息的傳遞1、染色體畸變的類型及其含義；2、基因突變的概念、類型、特點(diǎn)等；3、了解重組與轉(zhuǎn)座；4、單（二、多）倍體、缺體、嵌合體、同義突變、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變、密碼子的簡(jiǎn)并性、轉(zhuǎn)座子等概念；第五章遺傳信息的改變1、什么是HW平衡其條件及影響因素2、基因頻率的計(jì)算（性染色體、常染色體、雙等位基因、常染色體復(fù)等位基因）3、遺傳多樣性（CH、PR、DNA）4、了解分子進(jìn)化的幾個(gè)觀點(diǎn)（學(xué)說(shuō)）；5、隨機(jī)交配、同型交配、遺傳漂變等概念；第六章動(dòng)物群體的遺傳結(jié)構(gòu)1、數(shù)量性狀的特點(diǎn)及遺傳機(jī)制；2、遺傳力的基本含義、重復(fù)力和遺傳相關(guān)的概念；3、理解近交衰退和雜種優(yōu)勢(shì)及其在動(dòng)物育種中的應(yīng)用；4、數(shù)量性狀QTL定位的概念和方法；5、質(zhì)量數(shù)量閾性狀、多基因假說(shuō)、微效多基因、主基因、超親遺傳、加性顯性上位效應(yīng)、近交、雜交、QTL等概念；第七章動(dòng)物數(shù)量性狀的遺傳1、非孟德?tīng)栠z傳現(xiàn)象及類型；2、母體效應(yīng)、劑量補(bǔ)償效應(yīng)、基因組印跡、核外遺傳的基本內(nèi)容（含義、原理、舉例）3、基本概念母體效應(yīng)、印跡遺傳、劑量補(bǔ)償效應(yīng)、巴氏小體；第八章非孟德?tīng)栠z傳1、免疫的概念、基本類型；2、抗原與抗體的概念、抗體的基本結(jié)構(gòu)；3、免疫與遺傳的關(guān)系；4、獲得性免疫、細(xì)胞免疫與體液免疫、主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫、抗原決定簇、主要組織相容性復(fù)合體、補(bǔ)體等概念；第九章免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)1、PCR的原理、類型及應(yīng)用；2、核酸分子雜交技術(shù)的基本類型及含義；3、基因體外重組的原理和過(guò)程；4、轉(zhuǎn)基因、動(dòng)物克隆的基本原理及其應(yīng)用；5、動(dòng)物基因工程、CDNA文庫(kù)、基因組文庫(kù)、基因敲除、基因疫苗、基因治療等概念；第十章動(dòng)物基因工程1、基因組學(xué)研究進(jìn)展、分類及發(fā)展趨勢(shì)；2、生物信息學(xué)概念及基本研究?jī)?nèi)容；3、表觀遺傳學(xué)的概念及分子機(jī)制；4、DNA分子標(biāo)記的類型、基本原理及其應(yīng)用；5、基因組（結(jié)構(gòu)功能比較）、蛋白組、遺傳圖譜、物理圖譜、生物芯片、RNA干涉、遺傳標(biāo)記、生化標(biāo)記、分子標(biāo)記、標(biāo)記輔助選擇等概念；第十一章動(dòng)物基因組學(xué)期末考試題型1、名詞解釋24382、填空題（16）3、簡(jiǎn)答20544、計(jì)算16825、問(wèn)答24122

簡(jiǎn)介：人類群體遺傳學(xué)基本原理和分析方法中科院馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院研究生課程人類群體遺傳學(xué)徐書華金力2008－2009學(xué)年第二學(xué)期人類群體遺傳學(xué)分析方法課程表上課時(shí)間每周四上午10001150上課地點(diǎn)中科大廈4樓403室第7教室第二講遺傳多態(tài)性統(tǒng)計(jì)量第二講遺傳多態(tài)性的概念遺傳多態(tài)性的種類描述遺傳多態(tài)性的統(tǒng)計(jì)量群體遺傳多態(tài)性參數(shù)（Θ）的估計(jì)利用群體遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)TAJIMATESTPOLYMPHISMLIGHTMPHJAGUARTYPICALDARKMPHMELANISTICJAGUARABOUT6OFTHESOUTHAMERICANPOPULATIONENWIKIPEDIAGPOLYMPHISM56ETHNICGROUPSINCHINAHUMANGEICDIVERSITYSCIENCE31911002008POLYMPHISMGREEKPOLYMANYMPHFMPOLYMPHISMISOFTENDEFINEDASTHEPRESENCEOFMETHANONEGEICALLYDISTINCTTYPEINASINGLEPOPULATIONRAREVARIATIONSARENOTCLASSIFIEDASPOLYMPHISMSMUTATIONSBYTHEMSELVESDONOTCONSTITUTEPOLYMPHISMSSEXUALDIMPHISMWHYISTHERATIO5050DNAPOLYMPHISMRFLPRESTRICTIONFRAGMENTLENGTHPOLYMPHISMAFLPAMPLIFIEDFRAGMENTLENGTHPOLYMPHISMRAPDROMAMPLIFICATIONOFPOLYMPHICDNAVNTRVARIABLENUMBERTEMREPEATMINISATELLITESTRSHTTEMREPEATMICROSATELLITESNPSINGLENUCLEOTIDEPOLYMPHISMSFPSINGLEFEATUREPOLYMPHISMCNVCOPYNUMBERVARIATIONINTUITIVESTATISTICSNUMBEROFALLELESMEALLELESLARGERDIVERSITYMINALLELEFREQUENCYMAFISTHEFREQUENCYOFTHELESSLEASTFREQUENTALLELEINAGIVENLOCUSAGIVENPOPULATIONHUMANSNPDATAASINGLENUCLEOTIDEPOLYMPHISMSNPSNIPISASINGLEBASEVARIANTINDNAMUTATIONMINALLELEFREQUENCYMAF≤1SNPMAF1SNPSARETHEMOSTSIMPLEFMMOSTCOMMONSOURCEOFGEICPOLYMPHISMINTHEHUMANGENOME90OFALLHUMANDNAPOLYMPHISMSHETEROZYGOSITYTHEFRACTIONOFINDIVIDUALSINAPOPULATIONTHATAREHETEROZYGOUSFAPARTICULARLOCUSITCANALSOREFERTOTHEFRACTIONOFLOCIWITHINANINDIVIDUALTHATAREHETEROZYGOUSWHERENISTHENUMBEROFINDIVIDUALSINTHEPOPULATIONAI1AI2ARETHEALLELESOFINDIVIDUALIATTHETARGETLOCUSOBSERVEDWHEREMISTHENUMBEROFALLELESATTHETARGETLOCUSFIISTHEALLELEFREQUENCYOFTHEITHALLELEATTHETARGETLOCUSEXPECTEDHETEROZYGOSITYRELATEDISSUESHETEROZYGOSITYHWDCOMPARISONOFHOHEGENEDIVERSITYPOPULATIONMUTATIONRATEQUNDERMUTATIONDRIFTEQUILIBRIUMQ4NEMFAUTOSOMEQNEMFYMTDNAQ3NEMFXCHROMOSOMEQAUTOSOMEQXQYESTIMATSOFΘNUMBEROFSEGREGATINGSITESΘKAVERAGEPAIRWISEDIFFERENCESΘ∏NUMBEROFALLELESΘEMEANNUMBEROFMUTATIONSSINCETHEMRCAΘΩSINGLETONUNDERTHEINFINITESITEMODELKISEQUALTOTHENUMBEROFMUTATIONSSINCETHEMOSTRECENTCOMMONANCESTOFTHESEQUENCESINTHESAMPLETHEREFEKHASACLEARBIOLOGICALMEANINGHOWEVERKDEPENDSONTHESAMPLESIZENUMBEROFSEGREGATINGSITESKNMALIZEDKUNDERTHENEUTRALWRIGHTFISHERMODELWITHCONSTANTEFFECTIVEPOPULATIONSIZETHEPROPERTIESOFΘKΘKISINDEPENDENTOFSAMPLESIZEHOWEVERTHEUSEFULNESSOFΘKISNOTCLEARUNDEROTHERPOPULATIONGEICMODELSSUCHASTHOSEWITHNATURALIONΘKISSENSITIVETOTHENUMBEROFRAREALLELESMUTANTSOFLOWFREQUENCYHOWMANYCOMMONSNPSINHUMANGENOMECOMMONSNPSMINALLELEFREQUENCYMAF005SUPPOSEWEHAVE50SAMPLESOFAFRICANEUROPEANASIANRESPECTIVELYTHETA12KBFAFRICANPOPULATIONTHETA08KBFEUROPEANASIANPOPULATIONAUTOSOMELENGTHL268BILLIONBPWEEXPECT98MILLIONCOMMONSNPSIN50AFRICANSAMPLESWEEXPECT65MILLIONCOMMONSNPSIN50EUROPEANSAMPLESWEEXPECT65MILLIONCOMMONSNPSIN50ASIANSAMPLESWHERETHETAK12KBTHETAK08KBAVERAGEPAIRWISEDIFFERENCES∏ALSOKNOWNASSEQUENCEDIVERSITYMEANNUMBEROFNUCLEOTIDEDIFFERENCESBETWEENTWOSEQUENCESTHEPROPERTIESOF∏∏ASAMEASUREOFGEICVARIATIONHASCLEARBIOLOGICALMEANINGSWHICHDONOTDEPENDONTHEUNDERLYINGEVOLUTIONARYPROCESSINCOMPARISONTOΘKITISINSENSITIVETOTHERAREALLELESMUTANTSOFLOWFREQUENCY∏ISANUSEFULMEASUREOFPERSISTENTGEICVARIATIONNEUTRALGEICVARIATIONWHENPURIFYINGIONISOPERATINGHOWEVERBECAUSEITSVARIANCEISCONSIDERABLYLARGERTHANTHATOFΘKITISNOTASGOODASΘKFNEUTRALLOCUSLOCUSLENGTHPX104QX104MX109NEREFERENCEAPOE55KB53687S2357300FULLERTONETAL2000CHR110KB58951S14816000YUETAL2001CHR2210KB88132S2314400ZHAOETAL2000XCHR102KB3668S18412300KAESSMANNETAL1999XCHR42KB441ML1927700HARRISHEY1999YCHR64KB074201S2488100THOMSONETAL2000MTDNA154KB2828P3408200INGMANETAL2000ALUIONS17500SHERRYETAL1997NUCLEOTIDEDIVERSITYNUMBEROFALLELESEWENS1972SHOWSTHATUNDERTHEINFINITEALLELEMODELANESTIMATEOFΘCANBEOBTAINEDBYRESOLVINGTHEABOVEEQUATIONFΘWITHEKREPLACEDBYKTHEESTIMATEISKNOWNASEWENS’SESTIMATΘETHEPROPERTIESOFΘEUNDERTHEINFINITEALLELEMODELΘEISABOUTTHEBESTESTIMATONECANDEVISEHOWEVERΘEISSLIGHTLYUPWARDBIASEDESTIMATPARTICULARLYWHENΘISLARGEMEANNUMBEROFMUTATIONSSINCETHEMRCAΩTHEMEANNUMBERΩOFMUTATIONSSINCETHEMOSTRECENTCOMMONANCESTMRCAOFASAMPLEISANOTHERINTUITIVESUMMARYSTATISTICBUTSELDOMUSEDINPRACTICETHISISPROBABLYPARTLYDUETOTHATITSUSEREQUIRESKNOWINGFEACHSEGREGATINGSITETHEANCESTRALNUCLEOTIDEPARTLYBECAUSEITSBECAUSEITSSTATISTICALPROPERTIESARENOTWELLUNDERSTOODLETΩLBETHENUMBEROFMUTATIONSINSEQUENCELSINCEMRCATHENTHEAVERAGEISGIVENBYNOTETHATAMUTATIONOFSIZEIISCOUNTEDASONEMUTATIONINIOFNSEQUENCESWETHEREFEHAVEITFOLLOWSTHATSINGLETONMUTATIONSTHENUMBERΞIOFMUTATIONSOFSIZE1INASAMPLEISOFSPECIALINTERESTBECAUSEITCAPTURESMOSTLYTHERECENTMUTATIONSINASAMPLEACCDINGTOFULI1993CLASSIFYTHEABOVESUMMARYSTATISTICS∏00ΘK∏11Θ∏∏10ΘΩWEIGHTOF∏KLSTATISTICSDISTRIBUTIONOFΘASAMPLEOF100FROMAPOPULATIONWITHΘ5NEUTRALHYPOTHESISASTHENULLMODELWHETHERALOCUSHASBEENEVOLVINGUNDERNATURALIONISOFTENOFINTERESTIFTHELOCUSREPRESENTAGENELINKEDTOONEASTYPICALINMANYBRANCHESOFSCIENCESASIMPLEREXPLANATIONOFPHENOMENONISOFTENPREFERREDUNLESSTHEREISSTRONGEVIDENCETOSUGGESTOTHERWISEINPOPULATIONGEICSSTUDYTHENEUTRALHYPOTHESISOFEVOLUTIONISARGUABLYSIMPLERTHANANYOTHERHYPOTHESESISMUCHBETTERUNDERSTOODSTATISTICALLYASARESULTITISNOWGENERALLYUSEDASTHENULLMODELFANALYZINGPOLYMPHISMASIGNIFICANTDEVIATIONFROMTHENULLMODELMAYSIGNALTHEPRESENCEOFFCESTHATAREABSENTFACTSTHATAREOVERSIMPLIFIEDINTHENULLMODELSTATISTICALTESTSUSINGESTIMATSOFΘTHEREARESEVERALWAYSSTATISTICALTESTSCANBECONSTRUCTEDTOSEEIFTHENULLMODELISADEQUATEFEXPLAININGTHEOBSERVEDAMOUNTPATTERNOFPOLYMPHISMMANYSUMMARYSTATISTICSESTIMATSOFΘHAVEQUITEDIFFERENTEXPECTATIONWHENTHENULLMODELISVIOLATEDTHISOFFERANOPPTUNITYOFTESTINGBYCONSIDERINGTHEDIFFERENCEBETWEENTWOMEASURESOFPOLYMPHISMSUPPOSEL1L2ARETWODIFFERENTSUMMARYSTATISTICSSUCHTHATEL1EL2UNDERTHEHYPOTHESISOFSTRICTNEUTRALITYTHENONEWAYTOTESTTHENULLHYPOTHESISOFSTRICTNEUTRALITYISTOUSETHENMALIZEDDIFFERENCEASTESTSTATISTICNMALIZATIONISINTENDEDTOMINIMIZETHEEFFECTOFUNKNOWNPARAMETERSSOTHATTHERESULTINGTESTISMERIGOUSNOTETHATVARL1L2ISAFUNCTIONOFΘSOITSVALUENEEDSTOBEESTIMATEDALTHOUGHEVERYPAIROFSTATISTICSL1L2CANBEUSEDTOCONSTRUCTATESTASLONGASEL1EL2VARL1L2CANBECOMPUTEDSUCHATESTISUSEFULONLYIFTHEVALUESOFL1L2ARELIKELYDIFFERENTWHENTHELOCUSUNDERSTUDYDEPARTFROMNEUTRALITYUNFTUNATELYTHEDISTRIBUTIONOFATESTOFTHEFMABOVEISNOTWELLAPPROXIMATEDBYANYSTARDDISTRIBUTIONSOTHATOBTAININGCRITICALVALUESFROMALARGENUMBEROFSIMULATEDSAMPLESISCOMMONLYUSEDWHICHMEANSTHATTHEBESTWAYTOAPPLYSUCHTESTSISTOUSEACOMPUTERPACKAGETHATIMPLEMENTTHETESTTHEREFEWEWILLFOCUSONDISCUSSINGTHERATIONALOFSEVERALTESTSRATHERTHANDETAILOFTHEIRCOMPUTATIONSTAJIMATESTTHEPARAMETERΘREQUIREDFCOMPUTINGTHEVARIANCEISESTIMATEDBYKANRATIONALOFTAJIMATESTSINCEKIGNESTHEFREQUENCYOFMUTANTSITISSTRONGLYAFFECTEDBYTHEEXISTENCEOFRIOUSALLELESWHICHAREUSUALLYKEPTINLOWFREQUENCIESINCONTRAST∏ISNOTMUCHAFFECTEDBYTHEEXISTENCEOFRIOUSALLELESBECAUSEITTAKESTHEFREQUENCYOFMUTANTSINTOCONSIDERATIONTHEREFEADVALUETHATISSIGNIFICANTLYDIFFERENTFROM0SUGGESTSTHATTHENULLHYPOTHESISSHOULDBEREJECTEDINDICATIONOFTAJIMA’SDWHENAPOPULATIONHASBEENUNDERIVESWEEPSPOPULATIONGROWTHKANWILLLIKELYBELARGERTHAN∏RESULTINGINNEGATIVEVALUEOFDWHENAPOPULATIONHASBEENUNDERBALANCEIONPOPULATIONSTRUCTUREWITHSAMPLINGFROMMANYPOPULATIONSKANWILLLIKELYBESMALLERTHAN∏RESULTINGINPOSITIVEVALUEOFDTAJIMA’SDEXPECTATIONSNEUTRALITYD0BALANCINGIOND0DIVERGENCEOFALLELESΠINCREASESPURIFYINGPOSITIVEIOND0SDECREASESPOPULATIONEXPANSIOND0DIVERGENCEOFALLELESDECREASESMANYLOWFREQUENCYALLELES常用軟件DNASPWWWUBESDNASPPAMLABACUSGENEUCLACUKSOFTWAREPAMLHTMLARLEQUINANTHROUNIGECHSOFTWAREARLEQUIN

簡(jiǎn)介：遺傳與疾病人類的某些性狀及部分疾病與人體的遺傳因素密切相關(guān)闡明遺傳因素與人體疾病或健康狀態(tài)的關(guān)系有非常重要的意義遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)在這其中起著至關(guān)重要的作用遺傳與疾病疾病的易感基因研究研究的特點(diǎn)收集的數(shù)據(jù)即包含一般的表型數(shù)據(jù)也包含基因型數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)分析時(shí)需要用到不同的遺傳模型需要一些遺傳統(tǒng)計(jì)特有的分析方法LD的計(jì)算，家系圖的繪制等R在遺傳統(tǒng)計(jì)中的應(yīng)用數(shù)據(jù)整理獲取位點(diǎn)的基本信息HARDYWEINBERG平衡檢驗(yàn)連鎖不平衡的計(jì)算關(guān)聯(lián)研究常用分析方法家系圖的繪制數(shù)據(jù)整理R中的GEICS包專門為基因型數(shù)據(jù)提供一個(gè)新的類GENOTYPEGENOTYPE函數(shù)是GEICS包里最基本的函數(shù)，可以將以下四種形式的初始基因型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成便于分析的帶有GENOTYPE類的數(shù)據(jù)以一個(gè)字符分隔的向量G1GENOTYPECCCCTCCTTCCSEP2可以按某一位置分隔的向量G2GENOTYPECDDDIDDIISEP13兩個(gè)分開(kāi)的向量ALLELE1CDDDIALLELE2CDIDIG3GENOTYPEALLELE1ALLELE24數(shù)據(jù)框或矩陣中的兩列DATADATAFRAMEALLELE1CDDDIALLELE2CDIDIG4GENOTYPEDATAALLELE1DATAALLELE2或DATA1CBINDALLELE1CDDDIALLELE2CDIDIG5GENOTYPEDATA1獲取位點(diǎn)的基本信息多態(tài)位點(diǎn)的基本信息包括位點(diǎn)分型成功率CALLRATE、等位基因頻率、基因型頻率、雜合度和多態(tài)信息含量PIC一個(gè)簡(jiǎn)單的例子載入POPN數(shù)據(jù)DATAPOPNPACKAGEDGCGEICS獲取A位點(diǎn)的基本信息SUMMARYPOPNANUMBEROFSAMPLESTYPED1489969ALLELEFREQUENCY2ALLELESCOUNTPROPTION11786062119204NA94NAGENOTYPEFREQUENCYCOUNTPROPTION127040472224401611541036NA47NAHETEROZYGOSITYHU04802686POLYINFCONTENT03648558HARDYWEINBERG定律HARDYWEINBERG定律是由英國(guó)數(shù)學(xué)家哈迪DHHARDY和德國(guó)醫(yī)生溫伯格WWEINBERG于1908年分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，也稱遺傳平衡定律GEICEQUILIBRIUMLAW該定律可以簡(jiǎn)單描述為，遺傳平衡群體的等位基因頻率與基因型頻率在世代間維持恒定該定律的適用條件是隨機(jī)婚配，群體足夠大，沒(méi)有突變、選擇、遷移和遺傳漂變HARDYWEINBERG平衡檢驗(yàn)關(guān)聯(lián)研究中HARDYWEINBERG平衡檢驗(yàn)常被用來(lái)評(píng)價(jià)基因分型的質(zhì)量。我們通常對(duì)病例和對(duì)照組分別進(jìn)行HARDYWEINBERG平衡檢驗(yàn)如果某一位點(diǎn)在對(duì)照組中不符合HARDYWEINBERG平衡，我們通常會(huì)懷疑該位點(diǎn)的基因型鑒定的質(zhì)量如果該位點(diǎn)在對(duì)照組平衡而在病例組出現(xiàn)不平衡，則該位點(diǎn)可能和疾病有關(guān)HARDYWEINBERG平衡檢驗(yàn)GEICS包里面提供兩種不同的檢驗(yàn)方法一種是PEARSON‘SCHISQUARETEST，可以用HWECHISQ函數(shù)進(jìn)行該檢驗(yàn)，另一種是FISHEREXACTTEST，對(duì)應(yīng)于HWEEXACT函數(shù)HWECHISQ常用于MAF較高、樣本量較大的場(chǎng)合；MAF較低的位點(diǎn)建議使用HWEEXACT函數(shù)LD的計(jì)算連鎖不平衡則是指人群中兩個(gè)位點(diǎn)處在同一個(gè)單體型的頻率比期望值高評(píng)價(jià)連鎖不平衡程度的指標(biāo)包括D、R2等GEICS包提供計(jì)算LD各種指標(biāo)的函數(shù)，并能以文字和圖形兩種形式顯示位點(diǎn)間的連鎖不平衡程度LD的計(jì)算用LD函數(shù)計(jì)算位點(diǎn)間的LDLDRESULTLDPOPN用文字顯示D值SUMMARYLDRESULTWHICHD用圖形顯示結(jié)果LDTABLELDRESULTWHICHDPAIRWISELDBCDAD097909760976BD09980991CD0997關(guān)聯(lián)研究常用分析方法卡方檢驗(yàn)LOGISTIC回歸線性回歸卡方檢驗(yàn)DATAPOPNPACKAGEDGCGEICS首先載入POPN數(shù)據(jù)GENOCHISQTESTGENOPEARSONSCHISQUAREDTESTDATAGENOXSQUARED237385DF2PVALUE7003E06ALLECHISQTESTALLEPEARSONSCHISQUAREDTESTWITHYATESCONTINUITYCRECTIONDATAALLEXSQUARED236881DF1PVALUE1133E06LOGISTIC回歸1共顯性模型SUMMARYGLMAFFECTEDASEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNCALLGLMFMULAAFFECTEDASEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNDEVIANCERESIDUALSMIN1QMEDIAN3QMAX1408112428065151113418190COEFFICIENTSESTIMATESTDERRZVALUEPR|Z|INTERCEPT06589013544868113E06A1203752012343041000236A2207832016954620384E06SEXFEMALE118660133588902E16LOGISTIC回歸2加性模型SUMMARYGLMAFFECTEDALLELECOUNTA2SEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNCALLGLMFMULAAFFECTEDALLELECOUNTA2SEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNDEVIANCERESIDUALSMIN1QMEDIAN3QMAX14101239065511171814COEFFICIENTSESTIMATESTDERRZVALUEPR|Z|INTERCEPT0653960130545010545E07ALLELECOUNTA20388170081074788169E06SEXFEMALE11867601334988902E16LOGISTIC回歸3顯性或隱性模型SUMMARYGLMAFFECTEDCARRIERA2SEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNCALLGLMFMULAAFFECTEDCARRIERA2SEXFAMILYBINOMIALDATAPOPNDEVIANCERESIDUALSMIN1QMEDIAN3QMAX1407811979074651157116817COEFFICIENTSESTIMATESTDERRZVALUEPR|Z|INTERCEPT06566013524857119E06CARRIERA2TRUE04788011644115387E05SEXFEMALE118350133288842E16家系圖的繪制LIBRARYKINSHIP載入KINSHIP包P1SCANNLINES6WHATLIST0000001100101102111101001211020021110310110212110410110211110510110211PEDASDATAFRAMEP1NAMESPEDCFAIDDADIDMONIDSEXAFFPARXPDTRUEPED1PEDIGREEPEDIDPEDDADIDPEDMONIDPEDSEXPEDAFFPLOTPED1SYMBOLSIZE12謝謝各位

簡(jiǎn)介：CH11第1章緒論11遺傳學(xué)的定義12遺傳學(xué)的發(fā)展13遺傳學(xué)在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的作用CH1211遺傳學(xué)的定義遺傳學(xué)是生命科學(xué)領(lǐng)域中一門新興的學(xué)科，這一學(xué)科名稱是由英國(guó)遺傳學(xué)家貝特森（BATESON，W）于1909年首先提出的。CH1311遺傳學(xué)的定義遺傳學(xué)（GEICS）研究生物遺傳與變異規(guī)律的科學(xué)。研究基因的結(jié)構(gòu)、功能及其變異、傳遞和表達(dá)規(guī)律的學(xué)科。（全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)審定遺傳學(xué)名詞北京科學(xué)出版社，2006年3月）THEBRANCHOFBIOLOGYTHATDEALSWITHHEREDITYESPECIALLYTHEMECHANISMSOFHEREDITARYTRANSMISSIONTHEVARIATIONOFINHERITEDACTERISTICSAMONGSIMILARRELATEDGANISMSFROMAMERICANHERITAGEDICTIONARYCH1411遺傳學(xué)的定義遺傳學(xué)GEICS是研究生物遺傳和變異的科學(xué)遺傳與變異是生物界最普通、最基本的兩個(gè)特征遺傳HEREDITY指生物親代與子代相似的現(xiàn)象，即生物在世代傳遞過(guò)程中可以保持物種和生物個(gè)體各種特性不變；變異VARIATION指生物在親代與子代之間，以及在子代與子代之間表現(xiàn)出一定差異的現(xiàn)象。CH15變異VARIATION親代與子代之間的差異CH16變異VARIATION子代與子代之間的差異CH17GEICVARIATIONEXHIBITEDINTHESKINOFCNSNAKESTHEWILDTYPENMALVARIETYDISPLAYSANGEBLACKMARKINGSCH18變異CH1911遺傳學(xué)的定義遺傳與變異的關(guān)系遺傳與變異是一對(duì)矛盾對(duì)立統(tǒng)一的兩個(gè)方面遺傳是相對(duì)的、保守的，而變異是絕對(duì)的、發(fā)展的；沒(méi)有遺傳就沒(méi)有物種的相對(duì)穩(wěn)定，變異不能累積，變異失去意義，生物也不能進(jìn)化；沒(méi)有變異生物界就失去進(jìn)化的素材，物種將是一成不變的，遺傳只能是簡(jiǎn)單的重復(fù)。CH11011遺傳學(xué)的定義遺傳學(xué)的研究范圍包括遺傳物質(zhì)的本質(zhì)、遺傳物質(zhì)的傳遞和遺傳信息的實(shí)現(xiàn)三個(gè)方面。遺傳物質(zhì)的本質(zhì)包括它的化學(xué)本質(zhì)、它所包含的遺傳信息、它的結(jié)構(gòu)、組織和變化等；遺傳物質(zhì)的傳遞包括遺傳物質(zhì)的復(fù)制、染色體的行為、遺傳規(guī)律和基因在群體中的數(shù)量變遷等；遺傳信息的實(shí)現(xiàn)包括基因的原初功能、基因的相互作用，基因作用的調(diào)控以及個(gè)體發(fā)育中的基因的作用機(jī)制等。CH11112遺傳學(xué)的發(fā)展一、古代遺傳學(xué)知識(shí)的積累二、近代遺傳學(xué)的奠基1拉馬克器官用進(jìn)廢退與獲得性狀遺傳2達(dá)爾文泛生假說(shuō)3魏斯曼種質(zhì)連續(xù)論4高爾頓融合遺傳假說(shuō)5孟德?tīng)栠z傳因子假說(shuō)三、遺傳學(xué)的建立和發(fā)展1初創(chuàng)時(shí)期190019102全面發(fā)展時(shí)期191019523分子遺傳學(xué)時(shí)期1953CH112一、古代遺傳學(xué)知識(shí)的積累18世紀(jì)中葉以前，遺傳學(xué)基本上屬于萌芽時(shí)期。人類在利用和改造生物的過(guò)程中，逐漸積累對(duì)生物遺傳和變異的認(rèn)識(shí)以及對(duì)遺傳本質(zhì)的探索和猜測(cè)。具有明顯的樸素唯物主義和經(jīng)驗(yàn)性質(zhì)，在方法上比較直觀，并更多地注意生物的形態(tài)特征在歐洲，宗教神學(xué)的統(tǒng)治使遺傳知識(shí)帶上了濃厚的神學(xué)、神秘主義色彩。集中表現(xiàn)為生物物種神創(chuàng)論和不變論CH113二、近代遺傳學(xué)的奠基1拉馬克用進(jìn)廢退和獲得性狀遺傳2達(dá)爾文泛生假說(shuō)3魏斯曼種質(zhì)連續(xù)論4高爾頓融合遺傳假說(shuō)5孟德?tīng)栠z傳因子假說(shuō)CH1141拉馬克用進(jìn)廢退和獲得性狀遺傳拉馬克認(rèn)為生物物種是可變的；遺傳變異遵循“用進(jìn)廢退和獲得性狀遺傳”規(guī)律拉馬克的主要研究領(lǐng)域是生物物種進(jìn)化，但對(duì)生物進(jìn)化的解釋必然涉及對(duì)性狀遺傳與變異現(xiàn)象的解釋器官用進(jìn)廢退和獲得性狀遺傳假說(shuō)用進(jìn)廢退生物變異的根本原因是環(huán)境條件的改變獲得性狀遺傳所有生物變異獲得性狀都是可遺傳的，并在生物世代間積累CH1152達(dá)爾文泛生假說(shuō)達(dá)爾文在解釋生物進(jìn)化時(shí)也對(duì)生物的遺傳、變異機(jī)制進(jìn)行了假設(shè)，并提出了泛生假說(shuō)HYPOTHESISOFPANGENSIS遺傳物質(zhì)是存在于生物器官中的“泛子泛生?！保贿z傳就是泛子在生物世代間傳遞和表現(xiàn)達(dá)爾文也承認(rèn)獲得性狀遺傳的一些觀點(diǎn)，認(rèn)為生物性狀變異都能夠傳遞給后代CH1163魏斯曼種質(zhì)連續(xù)論新達(dá)爾文主義在生物進(jìn)化方面支持達(dá)爾文的選擇理論，但在遺傳上否定獲得性狀遺傳，魏斯曼是其首創(chuàng)者種質(zhì)連續(xù)論THEYOFCONTINUITYOFGERMPLASM多細(xì)胞生物由種質(zhì)和體質(zhì)組成種質(zhì)指生殖細(xì)胞，負(fù)責(zé)生殖和遺傳；體質(zhì)指體細(xì)胞，負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)活動(dòng)種質(zhì)是“潛在的”，世代相傳，不受體質(zhì)和環(huán)境影響，所以獲得性狀不能遺傳；體質(zhì)由種質(zhì)產(chǎn)生，是“被表達(dá)的”，不能遺傳種質(zhì)在世代間連續(xù)，遺傳是由具有一定化學(xué)成分和一定分子性質(zhì)的物質(zhì)種質(zhì)在世代間傳遞實(shí)現(xiàn)的CH1174高爾頓融合遺傳假說(shuō)融合遺傳認(rèn)為雙親的遺傳成分在子代中發(fā)生融合，而后表現(xiàn)其根據(jù)是，子女的許多特性均表現(xiàn)為雙親的中間類型。因此高爾頓致力于用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究親代與子代間性狀表現(xiàn)的關(guān)系雖然融合遺傳的基本觀點(diǎn)并不正確，但是在這一基礎(chǔ)上所創(chuàng)建的一系列生物數(shù)學(xué)分析方法，卻為數(shù)量遺傳、群體遺傳的產(chǎn)生和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)CH1185孟德?tīng)栠z傳因子假說(shuō)遺傳因子假說(shuō)認(rèn)為生物性狀受細(xì)胞內(nèi)遺傳因子HEREDITARYFACT控制遺傳因子在生物世代間傳遞遵循分離和獨(dú)立分配兩個(gè)基本規(guī)律這兩個(gè)遺傳基本規(guī)律是近現(xiàn)代遺傳學(xué)最主要的、不可動(dòng)搖的基礎(chǔ)CH119三、遺傳學(xué)的建立和發(fā)展1初創(chuàng)時(shí)期190019102全面發(fā)展時(shí)期191019523分子遺傳學(xué)時(shí)期1953CH1201初創(chuàng)時(shí)期1900191011900年，狄弗里斯、柴馬克和柯倫斯分別重新發(fā)現(xiàn)孟德?tīng)栆?guī)律，是遺傳學(xué)學(xué)科建立的標(biāo)志。1906年，貝特生提出以GEICS作為該學(xué)科的學(xué)科名CH1211初創(chuàng)時(shí)期19001910219011903年，狄弗里斯發(fā)表“突變學(xué)說(shuō)”31903年，SUTTON和BOVERI分別提出染色體遺傳理論，認(rèn)為遺傳因子位于細(xì)胞核內(nèi)染色體上，從而將孟德?tīng)栠z傳規(guī)律與細(xì)胞學(xué)研究結(jié)合起來(lái)41909年，約翰生發(fā)表“純系學(xué)說(shuō)”，并提出“GENE”的概念，以代替孟德?tīng)柕摹斑z傳因子”51908年，哈德和溫伯格分別推導(dǎo)出群體遺傳平衡定律CH1222全面發(fā)展時(shí)期19101952形成了近代遺傳學(xué)的主要內(nèi)容與研究領(lǐng)域，也是本課程的主要內(nèi)容1細(xì)胞遺傳學(xué)經(jīng)典遺傳學(xué)191019401910，摩爾根MGAN等性狀連鎖遺傳規(guī)律2數(shù)量遺傳學(xué)與群體遺傳學(xué)基礎(chǔ)1920費(fèi)雪爾FISHER等數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法在遺傳分析中的應(yīng)用CH1232全面發(fā)展時(shí)期191019523微生物遺傳學(xué)及生化遺傳學(xué)194019531941，比德?tīng)柕纫粋€(gè)基因一個(gè)酶1944，阿委瑞肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化1952，赫爾歇和蔡斯噬菌體重組4其它研究方向1927，穆勒等人工誘變1937，布萊克斯里等植物多倍體誘導(dǎo)雜種優(yōu)勢(shì)的遺傳理論CH1243分子遺傳學(xué)時(shí)期19531953年WATSON和CRICK提出DNA分子雙螺旋DOUBLEHELIX模型，是分子遺傳學(xué)及以之為核心的分子生物學(xué)建立的標(biāo)志；20世紀(jì)70年代以來(lái)，分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及其實(shí)驗(yàn)技術(shù)得到飛速發(fā)展。建立了以DNA重組技術(shù)為核心的遺傳工程，為生物遺傳定向操作奠定了基礎(chǔ)；CH1254基因組蛋白質(zhì)組時(shí)期1990徐晉麟等（2005）建議將1990年以后劃為第四時(shí)期基因組蛋白質(zhì)組時(shí)期，其標(biāo)志是1990年人類基因組測(cè)序工作的啟動(dòng)。此期的特點(diǎn)是人們改變了多年來(lái)的觀念，提出不僅要研究單個(gè)基因，更重要的是從整個(gè)基因組的角度來(lái)研究遺傳學(xué)。2003年4月14日六國(guó)科學(xué)家完成了人類基因組序列圖的繪制，是這一時(shí)期最重大的成果之一。取得了人類、多種農(nóng)業(yè)和實(shí)驗(yàn)生物基因組的DNA序列信息結(jié)構(gòu)基因組學(xué)；開(kāi)創(chuàng)了功能基因組學(xué)研究后基因組學(xué)。CH12613遺傳學(xué)在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的作用1遺傳學(xué)與農(nóng)牧業(yè)的關(guān)系2遺傳學(xué)與工業(yè)的關(guān)系3遺傳學(xué)在能源的開(kāi)發(fā)和環(huán)境保護(hù)中的應(yīng)用4遺傳學(xué)在醫(yī)療衛(wèi)生工作中的應(yīng)用CH1271遺傳學(xué)與農(nóng)牧業(yè)的關(guān)系指導(dǎo)動(dòng)植物遺傳改良工作提高育種工作的預(yù)見(jiàn)性創(chuàng)造新的遺傳變異提高選擇可靠性與效率定向創(chuàng)造和重組遺傳變異等CH1281遺傳學(xué)與農(nóng)牧業(yè)的關(guān)系TRITICALEAHYBRIDGRAINDERIVEDFROMWHEATRYEPRODUCEDASARESULTOFAPPLIEDGEICBREEDINGEXPERIMENTSCH1291遺傳學(xué)與農(nóng)牧業(yè)的關(guān)系THEEFFECTSOFBREEDINGIONASILLUSTRATEDBYTHEPRODUCTIONOFTHISVIETNAMESEPOTBELLIEDPIGCH1302遺傳學(xué)與工業(yè)的關(guān)系和遺傳學(xué)關(guān)系密切的有生物制藥、化學(xué)工業(yè)和食品工業(yè)、發(fā)酵工業(yè)等。人們可以利用遺傳原理來(lái)進(jìn)行工業(yè)微生物的育種，用基因工程的途徑制備各種工程菌，還可以改變酶的分子結(jié)構(gòu)以提高其活性。重組的生物制品現(xiàn)已發(fā)展成為一項(xiàng)支柱產(chǎn)業(yè)，干擾素、胰島素、白細(xì)胞介素2等重組產(chǎn)品已正式投入市場(chǎng)。人們還想把蜘蛛絲蛋白基因克隆出來(lái)，用于生產(chǎn)高強(qiáng)度的絲纖維。CH1313遺傳學(xué)在能源的開(kāi)發(fā)和環(huán)境保護(hù)中的應(yīng)用利用工程菌可以水解植物的莖桿，產(chǎn)生乙醇，變廢為寶。還可以通過(guò)厭氧發(fā)酵使工業(yè)廢水產(chǎn)生沼氣；利用工程菌來(lái)富積廢水中的重金屬，不僅節(jié)約資源，還可清除污染；還可用于三次采油，以及消除海洋中的原油污染等。利用AMES法，染色體畸變，姐妹染色體交換，微核技術(shù)以及果蠅CIB等系列技術(shù)等，可以檢測(cè)致癌、致畸變和致突變物質(zhì)。CH1324遺傳學(xué)在醫(yī)療衛(wèi)生工作中的應(yīng)用人類疾病中存在四大難題腫瘤、心血管疾病、遺傳病和某些病毒感染（如愛(ài)滋病，埃伯拉病毒和瘋牛病等）。這些難題和遺傳都緊密相關(guān)，腫瘤的本質(zhì)是癌基因的突變或調(diào)控的改變影響其產(chǎn)物的質(zhì)和量，而造成細(xì)胞內(nèi)信息傳遞紊亂所致；心血管疾病中有的也具有遺傳性；遺傳病已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有四千多種，由基因突變所造成。愛(ài)滋病等雖不是人類本身的基因突變所致，但要想獲得有效的防治方法，必須首先搞清這些病毒基因組的結(jié)構(gòu)，及其復(fù)制和表達(dá)的規(guī)律，從而針對(duì)性地制定防治方法。CH1334遺傳學(xué)在醫(yī)療衛(wèi)生工作中的應(yīng)用基因治療以及反義技術(shù)的使用等離臨床使用尚存一段距離，但卻給人類帶來(lái)很大的希望。當(dāng)今社會(huì)遺傳學(xué)涉及面已經(jīng)很廣，如法律上親子鑒定，犯罪嫌疑人的排查，考古中DNA的鑒定，體育中人才的選拔都或多或少和遺傳有關(guān)，可以說(shuō)遺傳學(xué)是一國(guó)濟(jì)民生，人壽年豐的學(xué)科。CH134遺傳學(xué)的特點(diǎn)與學(xué)習(xí)方法遺傳學(xué)和其它生命科學(xué)不同，有著鮮明的特點(diǎn)（1）是一門推理性的學(xué)科，而不是描述性的。研究遺傳學(xué)的方法很象物理學(xué)，是根據(jù)自然現(xiàn)象或?qū)嶒?yàn)的數(shù)據(jù)推理出一種假說(shuō)，然后再通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)加以驗(yàn)證；CH135四、遺傳學(xué)的特點(diǎn)與學(xué)習(xí)方法遺傳學(xué)和其它生命科學(xué)不同，有著鮮明的特點(diǎn)（2）多學(xué)科的交叉和融合。遺傳學(xué)主要是建筑在生物化學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)三門學(xué)科上，但又涉及到生命學(xué)科的各個(gè)領(lǐng)域，如動(dòng)物學(xué)、植物學(xué)、微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)、免疫學(xué)、系統(tǒng)分類學(xué)、生理生態(tài)、代謝調(diào)控等，甚至還涉及一些社會(huì)科學(xué)，如心理學(xué)、社會(huì)學(xué)、犯罪學(xué)等；CH136遺傳學(xué)的特點(diǎn)與學(xué)習(xí)方法遺傳學(xué)和其它生命科學(xué)不同，有著鮮明的特點(diǎn)（3）發(fā)展快。遺傳學(xué)的發(fā)展非?？欤梢哉f(shuō)是“月新年異”，新的理論、新技術(shù)、新成果層出不窮，幾年前出版的書籍常常已經(jīng)“過(guò)時(shí)”，“多利”這頭克隆羊的誕生一下子就把動(dòng)物細(xì)胞核不具全能性的理論徹底打破，這樣爆炸性的例子在遺傳學(xué)中也并不少見(jiàn)；CH137遺傳學(xué)的特點(diǎn)與學(xué)習(xí)方法遺傳學(xué)和其它生命科學(xué)不同，有著鮮明的特點(diǎn)（4）應(yīng)用性強(qiáng)，轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力的周期短。1953年WATSON和CRICK提出DNA雙螺旋模型時(shí)，人們并不知它有什么實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，但到了70年代就出現(xiàn)了體外重組技術(shù)，現(xiàn)在基因工程技術(shù)已成為各國(guó)的支柱產(chǎn)業(yè)之一，沒(méi)有雙螺旋模型就不可能有重組技術(shù)。以遺傳學(xué)為理論基礎(chǔ)，又不斷派生出許多應(yīng)用學(xué)科，如動(dòng)植物及微生物育種學(xué)、優(yōu)生學(xué)、生物工程等。CH138遺傳學(xué)的特點(diǎn)與學(xué)習(xí)方法學(xué)習(xí)方法善于聯(lián)系相關(guān)學(xué)科與實(shí)踐、勤于思考、切忌死記硬背注重相互交流、討論形成遺傳的觀念，從遺傳與變異角度思考問(wèn)題CH139本章要點(diǎn)1遺傳、變異的含義及其關(guān)系；2遺傳學(xué)的發(fā)展時(shí)期；3拉馬克、達(dá)爾文、魏斯曼、高爾頓及孟德?tīng)柕倪z傳觀念及其在遺傳學(xué)發(fā)展中的作用。

簡(jiǎn)介：主要內(nèi)容PART1人體的免疫與防御系統(tǒng)PART2主要致病因素和病原體PART3幾種重大疾病簡(jiǎn)介及防御PART4保持身體健康，提高生命質(zhì)量第一節(jié)人體免疫與防御系統(tǒng)QUESTION1人為什么會(huì)生病QUESTION2為什么絕大多數(shù)人又不易生病在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，哺乳動(dòng)物特別是人體對(duì)病原微生物的侵害形成了特殊的防御機(jī)制，這種抵制疾病的機(jī)制稱為免疫，相應(yīng)的防御系統(tǒng)稱為免疫系統(tǒng)。人體免疫器官包括以下各部分骨髓各種血細(xì)胞生成場(chǎng)所。胸腺T－淋巴細(xì)胞成熟場(chǎng)所。脾臟貯存淋巴細(xì)胞的場(chǎng)所。淋巴結(jié)和淋巴管構(gòu)成淋巴細(xì)胞貯人體對(duì)病原體侵害的三道防御防線第一道防線皮膚、口腔、消化道和呼吸道黏膜及其分泌物非特異性防御第二道防線淋巴系統(tǒng)非特異性防御第三道防線抗體特異性免疫各種細(xì)胞吞噬細(xì)胞正在吞噬細(xì)菌T細(xì)胞攻擊并殺死癌細(xì)胞小結(jié)非特異性防御是先天遺傳的，不針對(duì)哪一種病原體，對(duì)多種病原體都有防御作用。（非專一性）1、皮膚、口腔、鼻腔、消化道和呼吸道中的黏膜及其分泌物等構(gòu)成的第一道防線2、吞噬作用（吞噬細(xì)胞）、抗菌蛋白（例干擾素）和炎癥等構(gòu)成的第二道防線3、非特異性防御細(xì)胞白細(xì)胞特異性防御只能對(duì)某一特定的病原體或異物起防御作用，對(duì)其它的病原體無(wú)效。（專一性）1、體液免疫（一種稱作B細(xì)胞的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生出游離于體液中的抗體蛋白，并產(chǎn)生記憶細(xì)胞）2、細(xì)胞免疫（針對(duì)病原體產(chǎn)生出一種稱為T細(xì)胞的淋巴細(xì)胞直接對(duì)病原體進(jìn)行攻擊）第二節(jié)主要致病因素和病原體1、疾病的概念和發(fā)生原因2、細(xì)菌3、病毒1、疾病的概念疾病是由致病因素作用于機(jī)體后，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致代謝、功能和結(jié)構(gòu)的損壞，同時(shí)引起機(jī)體的抗損傷反應(yīng)的過(guò)程。機(jī)體的穩(wěn)態(tài)則指機(jī)體的結(jié)構(gòu)與代謝的平衡與穩(wěn)定的狀態(tài)，還包括機(jī)體的神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)整體上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一的狀態(tài)。致病因素1、生物感染性因素（細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、原生動(dòng)物和低等動(dòng)物）2、遺傳因素（機(jī)體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的異常改變）3、免疫性因素4、物理性因素5、化學(xué)性因素（營(yíng)養(yǎng)缺乏、過(guò)剩、毒性物質(zhì)傷害）6、精神性因素（精神、心理、社會(huì)因素等）遺傳性疾病正常紅細(xì)胞和鐮形紅細(xì)胞鐮形紅細(xì)胞在體內(nèi)易于破裂，也不能像正常紅細(xì)胞那樣通過(guò)毛細(xì)血管，因此產(chǎn)生貧血障礙，并可能導(dǎo)致機(jī)體死亡。免疫性因素1、免疫缺陷型疾病，例艾滋病2、自身免疫病，起因于抗體或敏感的淋巴細(xì)胞失去了分辨自身與入侵者的能力，例風(fēng)濕性心臟病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、溶血性貧血、紅斑狼瘡等3、過(guò)敏癥，這是另一類免疫系統(tǒng)失調(diào)引起的疾病，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗原發(fā)生強(qiáng)烈的反應(yīng)而引起變態(tài)或超敏反應(yīng)，如某些藥物（青霉素）、花粉、特殊食物可引起某些免疫異常的個(gè)體發(fā)生過(guò)敏性休克、哮喘、麻疹等物理性因素物理性因素包括暴力、交通事故、自然傷害、工傷事故、極端溫度或氣壓、噪音、電流、紫外線、激光、輻射等造成的機(jī)體表面的創(chuàng)傷、內(nèi)傷、體殘、骨折、脫臼、燒傷、凍傷、電擊傷等。它們的致病程度主要取決于這些物理致病因素作用的強(qiáng)度、部位、持續(xù)時(shí)間?；瘜W(xué)性因素化學(xué)性因素致病則是強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、化學(xué)毒物、生物毒物、非生物藥物、環(huán)境中的有害物質(zhì)等作用與機(jī)體表面或內(nèi)部造成的器官損害。精神性因素由于人們所處的社會(huì)環(huán)境、社會(huì)關(guān)系、社會(huì)活動(dòng)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生負(fù)面的精神、心理效應(yīng)，使機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常并導(dǎo)致疾病。2、細(xì)菌細(xì)菌BACTERIUM是屬于原核生物PROKARYOTAE的一種形體微小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、具有細(xì)胞壁和原始核質(zhì)、無(wú)核仁和核膜，除核糖體外無(wú)其他細(xì)胞器的單細(xì)胞型微生物。廣義的細(xì)菌泛指各類原核細(xì)胞型微生物狹義則專指其中數(shù)量最大、種類最多、具有典型代表性的細(xì)菌。3、病毒非細(xì)胞結(jié)構(gòu)生物病毒是一類個(gè)體十分微?。?2M以下），沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的，專性寄生在活的敏感宿主體細(xì)胞內(nèi)以復(fù)制的方式進(jìn)行增殖的超微小生物。病毒幾乎可以感染所有的細(xì)胞生物，并具有宿主特異性。病毒不能單獨(dú)地進(jìn)行自我增殖，它們只有進(jìn)入宿主細(xì)胞后，利用宿主細(xì)胞的分子遺傳機(jī)制才能進(jìn)行增殖。噬菌體的增殖過(guò)程流感病毒的增殖過(guò)程第三節(jié)幾種重大疾病及預(yù)防1、癌癥2、心血管疾病3、艾滋病4、傳染性疾病1、癌癥癌癥又稱惡性腫瘤MALIGNANTTUM，是正常細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂失控，導(dǎo)致異常分裂的細(xì)胞團(tuán)，即腫瘤不斷增大。腫瘤細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子代細(xì)胞也是腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞還能通過(guò)淋巴管和血管等擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移到機(jī)體的其他部位，形成新的腫瘤。致癌因素環(huán)境中的化學(xué)致癌物質(zhì)、放射性物質(zhì)、病毒等等是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的最主要因素。另外，電離輻射、紫外線等也都可以引發(fā)基因突變從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)，控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的基因可以發(fā)生隨機(jī)突變，這些突變?cè)诟嗟那闆r下是一些環(huán)境因素直接或間接地作用于細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)，使之結(jié)構(gòu)、功能異常，從而誘發(fā)細(xì)胞癌變的結(jié)果治療1、手術(shù)切除腫瘤1、殺死癌細(xì)胞放療、化療關(guān)鍵在于區(qū)別癌細(xì)胞和正常細(xì)胞；降低癌細(xì)胞的抗藥性。3、激活病人免疫系統(tǒng)4、新思路免疫治療抗血管形成藥物多彈頭射頻治療針多彈頭射頻技術(shù)（天津市南開(kāi)醫(yī)院），有效的燒死患者體內(nèi)的癌細(xì)胞。二、心血管疾病心臟和血管組成了人體的循環(huán)系統(tǒng)。心臟是血液循環(huán)的動(dòng)力“泵”，它不停地收縮和舒張，推動(dòng)血液在血管內(nèi)往復(fù)地流動(dòng)。心臟的血流主要靠冠狀動(dòng)脈供給，即通過(guò)冠狀動(dòng)脈里的血液為心肌細(xì)胞供氧，保證了心臟這一“耗能大戶”收縮和舒張所需的能量。以高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化為主的心血管疾病是全世界最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的疾病。全球每L0萬(wàn)人口中就有約160人死于心血管疾病，因此它是危害人類健康最兇狠的惡魔之一。三、艾滋病艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合征。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，可特異性地侵染CD4＋T細(xì)胞，破壞人體細(xì)胞免疫功能。HIV一旦開(kāi)始繁殖，它們就殺死寄主細(xì)胞，然后感染其他細(xì)胞，最終摧毀人體的免疫能力；這時(shí)，由于失去了免疫能力，哪怕是最輕微的感染，都會(huì)直接威脅到人的生命。HIV感染T淋巴細(xì)胞的過(guò)程AIDS的傳播預(yù)防AIDS潔身自愛(ài)及時(shí)、規(guī)范的治療性病避免不必要的輸血和注射，進(jìn)行穿破皮膚的行為時(shí)保證用具經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的消毒戒斷毒品避免母嬰傳播疫苗四、傳染性疾病1流感和禽流感2結(jié)核病3病毒性肝炎4非典型性肺炎流感預(yù)防在流感流行時(shí)，應(yīng)盡可能隔離患者，加強(qiáng)環(huán)境消毒，減少公眾集會(huì)及集體娛樂(lè)活動(dòng)，以防止疫情的進(jìn)一步擴(kuò)散。加強(qiáng)室內(nèi)通風(fēng)、消毒可用乳酸或醋熏蒸或漂白粉液噴灑消毒，并保持一定的濕度。在咳嗽、打噴嚏時(shí)用紙巾或手帕捂住口鼻，不要直接朝著別人打噴嚏。接種疫苗禽流感預(yù)防遠(yuǎn)離家禽分泌物，避免接觸家禽及鳥(niǎo)類；保持室內(nèi)空氣流通和環(huán)境清潔；食用煮熟煮透的禽肉食品；勤洗手，避免用手直接接觸口、鼻、眼；接種流感疫苗；發(fā)現(xiàn)有類似流感癥狀及時(shí)就醫(yī)，做好自我隔離。甲型H1N1的預(yù)防勤洗手，養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣。睡眠充足，多喝水，保持身體健康。應(yīng)保持室內(nèi)通風(fēng)，少去人多、不通風(fēng)的場(chǎng)所。做飯時(shí)生熟要分開(kāi)，豬肉烹飪至71℃以上，以完全殺死甲型H1N1流感病毒。普通家庭還可用酒精為日常用品消毒?？人曰虼驀娞鐣r(shí)用紙巾遮住口鼻，如無(wú)紙巾不宜用手，而是用肘部遮住口鼻。常備治療感冒的藥物，一旦出現(xiàn)流感樣癥狀發(fā)熱、咳嗽、流涕等，應(yīng)盡早服藥對(duì)癥治療，并盡快就醫(yī)，不要上班或上學(xué)，盡量減少與他人接觸的機(jī)會(huì)。避免接觸出現(xiàn)流感樣癥狀的病人。結(jié)核病的預(yù)防卡介苗接種迄今，卡介苗問(wèn)世已80余年，在182個(gè)國(guó)家和地區(qū)，約40多億兒童接種了卡介苗?？ń槊缃臃N的效果遠(yuǎn)不如脊髓灰質(zhì)炎糖丸和牛痘在預(yù)防小兒麻痹癥和天花那么理想。講衛(wèi)生，不隨地吐痰；養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣，保證充足的睡眠；保持室內(nèi)通風(fēng)，勤曬被褥。SARS的預(yù)防患者隔離健康人勤洗手保持環(huán)境衛(wèi)生和空氣流通避免到人群聚集或空氣不流通的地方避免不必要的探病均衡飲食適量的休息和運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)抵抗力隔離第四節(jié)影響健康的因素1、環(huán)境包括生物因素；人們生活和工作環(huán)境中接觸到的各種物理?xiàng)l件，如氣溫、濕度、氣壓、噪音、振動(dòng)、輻射等超過(guò)限度時(shí)影響人體健康的物理因素；天然或合成的化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致中毒的化學(xué)因素；社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、文化等因素。2、生活習(xí)慣包括飲食、風(fēng)俗習(xí)慣、不良嗜好、交通事故、體育鍛煉、精神緊張等。3、衛(wèi)生醫(yī)療條件指社會(huì)衛(wèi)生醫(yī)療設(shè)施和制度的完善狀況。4、遺傳因素合理的食物金字塔大家聽(tīng)一節(jié)課幸苦了做一個(gè)老師也是辛苦的。。。謝謝觀看

簡(jiǎn)介：癲癇的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肖波一、癲癇基因電壓門控離子通道神經(jīng)遞質(zhì)受體基因能量代謝基因大腦皮層發(fā)育基因大腦脂類代謝基因二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類型良性家族性新生兒驚厥良性家族性嬰兒驚厥全身性發(fā)作癲癇青少年肌陣攣癲癇兒童失神癲癇原發(fā)性癲癇常染色體顯性夜間額葉癲癇部分性發(fā)作兒童良性癲癇伴中央顳部棘波（遺傳性癲癇）二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類型UNVERRICHTLUNDBG病進(jìn)行性肌陣攣LAFA病神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥繼發(fā)性癲癇線粒體腦肌病三、原發(fā)性全身性癲癇1良性家族性新生兒驚厥BFNC為外顯率較高的常染色體顯性遺傳性疾病。是少數(shù)幾個(gè)單基因遺傳性癲癇之一，具有遺傳異質(zhì)性，根據(jù)基因定位的不同本病可分為兩型。BFNC1的致病基因已被準(zhǔn)確定位在20Q133區(qū)，并被克隆?；騅CNQ2編碼電壓門控K通道蛋白質(zhì)。該基因的突變可影響K通道內(nèi)向正流性電壓門控功能，從而導(dǎo)致反復(fù)的神經(jīng)元放電。1良性家族性新生兒驚厥BFNCBFNC2致病基因定位于8Q24區(qū)基因KCNQ3編碼另一K通道組分。KCNQ2和KCNQ3基因突變均可導(dǎo)致K通道功能缺陷，因而產(chǎn)生同樣的表型。具有固定K通道缺陷的BFNC，病情為什么會(huì)有自限性三、原發(fā)性全身性癲癇2良性家族性嬰兒驚厥BFIC由意大利學(xué)者于1992年首先報(bào)道，為常染色體顯性遺傳性疾病。起病于出生后3～19個(gè)月起病，發(fā)作時(shí)神志不清、雙手呈握拳狀、雙下肢強(qiáng)直，持續(xù)1～2分鐘不等，發(fā)作后哭吵或入睡。多在晚上醒后發(fā)病，白天發(fā)作少。患兒身體發(fā)育正常，發(fā)作間期腦電圖無(wú)異常，家族中有類似發(fā)病者。三、原發(fā)性全身性癲癇2良性家族性嬰兒驚厥BFIC1997年意大利學(xué)者應(yīng)用微衛(wèi)星DNA多態(tài)性對(duì)5個(gè)家系進(jìn)行了連鎖分析，將該病的基因定位于19Q。最近又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)另一基因位點(diǎn)2Q24。三、原發(fā)性全身性癲癇3青少年肌陣攣性癲癇JME常在晨起后發(fā)病，表現(xiàn)為雙上肢不規(guī)則的抽動(dòng)或彈跳，多合并全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。腦電圖為廣泛的不規(guī)則棘慢波及多棘慢波。三、原發(fā)性全身性癲癇3青少年期肌陣攣性癲癇JMEJME的遺傳方式較為復(fù)雜，有多基因遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。LIU將常染色體顯性遺傳的JEM基因定位在6P213人類白細(xì)胞抗原附近。ELMSLIE等將致病基因定位在15Q14，基因CHRNA7編碼N乙酰膽堿受體Α7亞單位。Α7可在全腦表達(dá)，是重要的癲癇候選基因。有學(xué)者將JME基因定位在8Q24。三、原發(fā)性全身性癲癇4兒童期失神癲癇CAE1997年發(fā)現(xiàn)CAE與21Q221處GR1K1基因有關(guān)，該基因編碼卡因酸選擇性谷氨酸受體。1998年，通過(guò)對(duì)印度一兒童期失神癲癇大家系的研究證實(shí)，該病是由位于8Q243區(qū)的JH8基因突變?cè)斐傻摹H8基因與良性家族性新生兒驚厥基因KCNQ3基因均在8Q24區(qū)。三、原發(fā)性全身性癲癇5伴熱性驚厥的全身性癲癇（GEFS）是一種具有多種發(fā)作形式的原發(fā)性癲癇，除熱性驚厥外，還可有失神、肌陣攣、肌強(qiáng)直等發(fā)作形式。GEFS呈常染色體顯性遺傳，具有遺傳異質(zhì)性，可能與多個(gè)基因突變有關(guān)三、原發(fā)性全身性癲癇5伴熱性驚厥的全面性癲癇（GEFS）主要發(fā)現(xiàn)2個(gè)基因與GEFS有關(guān)8QFEB1促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及鈣結(jié)合蛋白為其候選基因；19Q131SCN1B編碼電壓依賴性NA通道Β1亞基，Β1亞基對(duì)NA通道的失活起重要作用。因此，SCN1B的突變可導(dǎo)致持續(xù)性去極化性NA內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)渡興奮。三、原發(fā)性全身性癲癇常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇德國(guó)學(xué)者SCHEFFER等于1994年首先描述，為常染色體顯性遺傳性疾病。多在20歲前發(fā)病，且以兒童期發(fā)病為主。發(fā)作多發(fā)生于淺睡眠時(shí)，短暫簇發(fā)性運(yùn)動(dòng)性夜間發(fā)作為其典型的臨床表現(xiàn)。常有喘息和發(fā)聲等發(fā)作先兆，一般無(wú)意識(shí)障礙。發(fā)作間期腦電圖多正常，發(fā)作期腦電圖亦難以定位。PET和SPECT發(fā)現(xiàn)局灶性額葉低代謝率和高灌注率有助于診斷，但缺乏特異性。四、原發(fā)性部分性癇常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇PHILIPS將該病的致病基因定位在20Q132區(qū)，編碼神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體Α4亞單位（CHRNA4）的基因存在錯(cuò)義突變和插入突變。STEINLEIN通過(guò)單鏈構(gòu)像分析結(jié)合測(cè)序，在病人的第五外顯子中檢測(cè)到C→T的錯(cuò)義突變，第248位的絲氨酸變?yōu)楸奖彼?。絲氨酸的突變可能導(dǎo)致離子通道的構(gòu)象改變，降低鈉和鉀的電導(dǎo)。在挪威的一個(gè)家系中，STEINLEIN又發(fā)現(xiàn)在776BP處三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，導(dǎo)致CA通透性降低使得驚厥閾下降四、原發(fā)性部分性癇進(jìn)行性肌陣攣性癲癇PMELAFA病為常染色體隱性遺傳的致命性PME。多在兒童后期起病，病情進(jìn)展迅速，患者通常在首發(fā)癥狀后10年內(nèi)死亡。皮膚活檢可發(fā)現(xiàn)LAFA小體。其致病基因已定位于6Q24，編碼糖元代謝的酪氨酸磷酸化酶的EPM2A基因突變導(dǎo)致酪氨酸磷酸化酶失活。五、繼發(fā)性癲癇進(jìn)行性肌陣攣性癲癇PMEUNVERRICHTLUNDBG病為常染色體隱性遺傳性疾病，6～15起病，進(jìn)行性加重的肌陣攣和緩慢進(jìn)展的智能及認(rèn)知功能減退。組織病理學(xué)顯示腦變性、小腦浦肯野氏纖維顯著丟失。UNVERRICHTLUNDBG病患者21Q223區(qū)CYSTATINB基因存在突變。CYSTATINB（半胱胺酸蛋白酶抑制劑）可抑制CASPASE失活，抑制凋亡。突變導(dǎo)致CYSTATINB在腦細(xì)胞中表達(dá)減少，從而失去對(duì)腦細(xì)胞的保護(hù)作用。五、繼發(fā)性癲癇進(jìn)行性肌陣攣性癲癇PME神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥（NCLS）為常染色體隱性遺傳性變性神經(jīng)病，亦可表現(xiàn)為PME。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及視覺(jué)功能減退和癇性發(fā)作。神經(jīng)元及其他細(xì)胞有類似臘樣脂褐質(zhì)之自發(fā)熒光沉積物。目前的研究表明，至少有8個(gè)基因與NCLS的發(fā)病有關(guān)，其中6個(gè)已制圖，4個(gè)已被克隆。這些基因的產(chǎn)物均與蛋白質(zhì)降解過(guò)程中移去脂類的作用有關(guān)。五、繼發(fā)性癲癇腦皮質(zhì)畸形腦皮質(zhì)畸形包括無(wú)腦回、巨腦回、帶狀皮質(zhì)異位、結(jié)節(jié)性皮質(zhì)異位、皮質(zhì)發(fā)育不良、微腦回、腦裂和小頭畸形等。其病因主要有神經(jīng)元遷移障礙神經(jīng)元分化障礙損傷五、繼發(fā)性癲癇神經(jīng)元遷移障礙無(wú)腦回致病基因?yàn)槲挥赬Q22的LIS1基因，編碼血小板活化因子乙酰水解酶Β亞單位腦異構(gòu)體ⅠB。腦室周圍異位結(jié)節(jié)突變基因系位于XQ28上的FILAMIN11基因（FLN1），編碼一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，該蛋白與凝血和血管發(fā)育及非神經(jīng)細(xì)胞遷移有關(guān)。X連鎖雙皮質(zhì)基因，DCX或稱XLIS，在女性引起雙皮質(zhì)，男性引起無(wú)腦回。五、繼發(fā)性癲癇神經(jīng)元分化發(fā)育障礙ANGELMAN綜合癥是一種少見(jiàn)的神經(jīng)元發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)主要為嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作。癲癇類型多為肌強(qiáng)直和不典型失神發(fā)作。分為四型，其中Ⅰ型Ⅳ型已明確分別由于15Q1113的中間缺失和UBE3A突變引起。Ⅱ型系由父系單親二體所致。最近報(bào)道，神經(jīng)元分化基因BETA2NEUROD的缺失導(dǎo)致齒狀回畸形和癲癇。五、繼發(fā)性癲癇謝謝