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1、富含亮氨酸的膠質(zhì)瘤失活基因1(LGI1)是一種能夠與去整合素和金屬蛋白酶(ADAM)結(jié)合的分泌性蛋白,LGI1的突變與人類的癲癇相關(guān)。但是LGI1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的功能是未知的。我們發(fā)現(xiàn)LGI1基因在小腦發(fā)育中的新功能,它能夠?qū)π∧X顆粒細(xì)胞前體細(xì)胞(CGPs)產(chǎn)生和放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(RGCs)的分化過程起到調(diào)節(jié)作用。在LGI1敲除鼠中,我們觀察到胚胎期小鼠的外顆粒層變薄和小腦分葉減少的現(xiàn)象。通過Brdu染色發(fā)現(xiàn)CGPs增殖過程受到LG
2、I1的敲除抑制,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程是由于Sonic Hedgehog信號(hào)通路受到抑制導(dǎo)致。同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)在出生后LGI1基因敲除會(huì)抑制Bergmann glia的分化。這個(gè)過程可能是因?yàn)長(zhǎng)GI1抑制了β-secretase水解過程進(jìn)而導(dǎo)致了Jagged1-Notch信號(hào)通路發(fā)生異常。
我們還發(fā)現(xiàn)LGI1能夠調(diào)節(jié)中樞和外周髓鞘發(fā)育,在全敲除鼠中,我們通過電鏡觀察到出生后中樞脊髓髓鞘包裹變薄,髓鞘化軸突數(shù)目變少,免疫印跡反應(yīng)
3、顯示全敲鼠的中樞髓鞘相關(guān)蛋白表達(dá)顯著減少。進(jìn)一步體內(nèi)染色和體外慢病毒干擾和過表達(dá)LGI1發(fā)現(xiàn)LGI1僅影響OPCs(少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞)的分化,但不影響OPCs增殖過程。在cuprizone誘導(dǎo)脫髓鞘模型中,LGI1半敲鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重脫髓鞘表型,同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)敲除鼠的外周髓鞘包裹變薄并呈現(xiàn)松散結(jié)構(gòu)。我們還揭示LGI1敲除會(huì)抑制脂肪酸酶合成,并且這個(gè)過程是通過抑制TSC1表達(dá)和激活mTORC1信號(hào)通路介導(dǎo)的。
綜上所述,我們
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