QSAR研究中提高模型預(yù)測能力的新方法探討及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用.pdf

1、科學(xué)的發(fā)展是服務(wù)于現(xiàn)實生活的。人們經(jīng)常會以“到底有什么實際用途”、“與現(xiàn)實生活有什么關(guān)系”或者“能否解決實際問題”來衡量一個新鮮事物。定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)研究也不例外，其在解決實際問題中的實用性一直備受關(guān)注。QSAR發(fā)展至今，應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，其研究對象包括化合物的生物活性、毒性、藥代動力學(xué)參數(shù)和生物利用度以及分子的各種理化性質(zhì)和環(huán)境行為等

2、，研究領(lǐng)域涉及生物、藥學(xué)、化學(xué)以及環(huán)境科學(xué)等諸多學(xué)科。人們期望通過各種QSAR模型從分子水平上理解化合物的微觀結(jié)構(gòu)與其宏觀活性之間的關(guān)系，為設(shè)計、篩選或預(yù)測具有人們期望的性質(zhì)的化合物提供信息。 在眾多的應(yīng)用中，利用模型預(yù)測未經(jīng)實驗測定甚至未合成的新化合物的相關(guān)活性，是QSAR模型最重要的用途之一。但是要用于預(yù)測新化合物，QSAR模型必須具有較高且可信的外部預(yù)測能力。因此本論文從建立QSAR模型的各個步驟考慮，試圖解決目前QSAR

3、研究中某些還有待完善的問題，重點研究了定量構(gòu)效關(guān)系研究中化合物低能構(gòu)象的選擇問題、提出了幾種新的建模策略、引入新的建模方法，旨在盡可能地提高QSAR模型的可靠性以及外部預(yù)測能力。同時，將具有很好預(yù)測能力的定量構(gòu)效關(guān)系模型用于活性化合物的設(shè)計和篩選。 論文第一章對定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究進行了概述。從QSAR的發(fā)展歷史、研究現(xiàn)狀到發(fā)展趨勢，從模型的建立、檢驗到應(yīng)用，都進行了詳細的闡述，并重點討論了模型的驗證問題。另外為了對QSAR建模

4、方法有清晰的認識，本章從不同角度對各種QSAR方法進行了分類歸納； 論文第二章討論了二維QSAR研究中的一個基本問題--化合物構(gòu)象對于定量構(gòu)效關(guān)系模型的影響。旨在分析不同能量優(yōu)化方法所得到的低能構(gòu)象的差別、對最終QSAR模型的影響有多大?；谑裁礃拥臉?gòu)象對于建立最終模型的至關(guān)重要，這也是一個QSAR研究的基礎(chǔ)。通過對三組復(fù)雜程度不同的化合物進行研究后，得出了以下主要結(jié)論：(1)進行分子的三維結(jié)構(gòu)優(yōu)化時所用的初始構(gòu)象能夠影響模型的

5、最終結(jié)果，并且分子結(jié)構(gòu)越復(fù)雜影響越大；(2)構(gòu)象搜索能夠給出能量較低的分子狀態(tài)，它可以協(xié)助分子力學(xué)或半經(jīng)驗等優(yōu)化方法很快很容易的找到全局最優(yōu)的低能構(gòu)象；(3)如果所建立的QSAR模型用于新化合物的預(yù)測，則新化合物最好與訓(xùn)練集數(shù)據(jù)使用同樣的優(yōu)化方法； 第三章介紹本文提出的兩種新穎的一致性建模分析方法：WCM和改進的CDFS。一致性建模分析是一種新型的建模方法，但目前用來建立一致性模型的方法都是平均策略(ACM)。實際上不同的子模型

6、包含的信息不同，對于最終活性的貢獻也不同。因此本文提出一種更加合理的加權(quán)策略(WCM)，考慮用多元線性回歸的方法給子模型不同的權(quán)重，并且提出了Q2引導(dǎo)的子模型選擇策略(QGMS)來指導(dǎo)子模型的選擇過程。這兩種策略用于一系列丙二酰輔酶A脫羧酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究，WCM模型的表現(xiàn)優(yōu)于ACM和最佳單個模型，模型的擬合能力和預(yù)測能力都有很大提高，且模型更加穩(wěn)定可靠，可解釋性增強。 CDFS是另一種一致性建模思路。CDFS方法將數(shù)

7、據(jù)集進行多次分組分別建模，然后取模型的公共描述符建立最終模型。該方法的缺點是很難保證所得到的若干訓(xùn)練集的代表性。本文提出利用科學(xué)的分組方法得到具有代表性的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，基于該數(shù)據(jù)利用不同的描述符組合進行建模，描述符出現(xiàn)頻率越高說明其包含的結(jié)構(gòu)信息越重要，然后取出現(xiàn)頻率高的描述符建立最終模型。該方法用于169個噻唑類淋巴細胞特異性激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究，最終得到了包含八個公共描述符的模型，得到了很好的結(jié)果； 第四章指出了局部建模

8、local lazy regression(LLR)方法中一個問題，并且提出了相應(yīng)的解決辦法。在局部建模分析中，如何確定最優(yōu)的臨近點數(shù)量(k)對模型的預(yù)測是至關(guān)重要的，目前使用的方法是利用抽一法交互驗證(LOO-CV)的Q2來自動決定。而LOO-CV只是一種內(nèi)部檢驗技術(shù)，不能說明模型的外部預(yù)測能力，因此建立模型進行預(yù)測的可靠性值得懷疑。本文提出通過監(jiān)測局部模型的外部預(yù)測能力來提高LLR預(yù)測的可靠性和準確性，并用于黑色素濃縮激素受體1拮抗

9、劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究，提高了模型的預(yù)測能力和預(yù)測可信度，得到了很好的結(jié)果； 第五章應(yīng)用兩種新型的非線性建模方法最小二乘支持向量機(LS-SVMs)和基因表達式編程(GEP)進行建模分析，使模型的擬合能力和預(yù)測能力都有一定的提高。本論文中，(1)LS-SVMs方法用于羥吲哚類細胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑的分類，模型分類正確率比線性判別分析(LDA)模型有很大提高；(2)LS-SVMs方法用于44個人類肝臟糖原磷酸化酶(h1G

10、Pa)抑制劑，模型的抽一法交互驗證表明LS-SVMs模型更加穩(wěn)定，非線性模型的預(yù)測能力比多元線性回歸(MLR)模型更強，且在此工作中驗證了QSAR研究中進行描述符選擇的必要性；(3)LS-SVMs方法用于吡嗪-吡啶類血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究，模型的預(yù)測能力比線性MLR模型有很大程度的提高；(4)非線性GEP方法用于62個MCHR1拮抗劑的QSAR研究，所得GEP模型的擬和能力尤其是外部預(yù)測能力都比

11、線性MLR方法有很大提高，Rext2從線性的0.756提高到0.819； 第六章重在討論模型的應(yīng)用--數(shù)據(jù)庫挖掘和虛擬篩選。提出了一個新穎的QSAR/docking混合策略對淋巴細胞特異酶Lck抑制劑進行QSAR研究，所建模型用于虛擬篩選化合物數(shù)據(jù)庫，最終篩選出兩個磺酰基脲類衍生物，它們與Lck激酶活性位點的結(jié)合模式與文獻報道的已知抑制劑非常相似，并且具有較高的預(yù)測活性。其中關(guān)鍵的磺?；搴褪杷鶊F子結(jié)構(gòu)可以作為Lck抑制劑結(jié)構(gòu)