QSPR-QSAR在藥物、分析化學和環(huán)境科學中的應用.pdf

1、化合物結構與性質/活性定量關系(quantitative structure-propcrty/activityrelationship，QSPR/QSAiR) 的研究最初應用在生物領域，是定量藥物設計的一個研究分支領域，為了適應合理設計生物活性分子的需要而發(fā)展起來的。由于計算機技術的發(fā)展和應用，QSPP/QSAR的研究提高到了一個新的水平，日益成熟，其應用范圍也迅速擴大，涉及到生物，藥物科學，化學以及環(huán)境科學等諸多學科。人們期望用一個

2、成功的運算模型，能從分子水平上理解分子的微觀結構同其宏觀性質/活性之間的關系，為設計，篩選或預測具有人們期望的性質的化合物提供信息，并據(jù)已有的知識，探求化合物性質/活性與結構的相互作用規(guī)律，從而推論呈現(xiàn)化合物某些性質的影響因素。 化合物結構與性質，性質與性質之間不僅有線性關系，而且還存在非線性關系。不同的問題需要用不同的方法來解決。對于線性問題，運用回歸分析等方法即可解決。非線性問題的處理相對就要復雜的多。對于簡單的非線性問題，

3、通過恰當?shù)臄?shù)學轉換將其轉化為線性問題處理；不能轉化為線性問題時，我們可以用一個恰當?shù)姆蔷€性函數(shù)，通過擬合來解決問題；若問題更復雜時，即碰到那些因果關系不明了，推理規(guī)則不確定的非線性問題，可以采用多種機器學習方法來逼近，如神經(jīng)網(wǎng)絡(Artificial neural network，ANN)，支持向量機(suLpport vectormachine，SVM)以及投影尋蹤回歸(Projeetion pursuit regression，PP

4、R)等方法。 本論文第一章簡述了定量結構性質/活性關系的基本原理和研究現(xiàn)狀，詳細描述了QSPR/QSAR實現(xiàn)步驟以及其中牽涉到的一些問題，并對這一研究領域的最新進展進行了總結和展望。本學位論文從分子結構的定量描述和結構與性質/活性定量關系的建立入手，探索了多種方法在QSPR/QSAR建模中的應用，主要進行了以下三方面的研究工作： ·線性回歸方法在QSPR/QSAR研究中的應用具體研究內(nèi)容包括： 1．用啟發(fā)式回歸方

5、法(Heudstic Method，HNf)建立了42種熱致液晶分子的向列轉變溫度和其結構之間的定量結構性質相關模型。所得的5參數(shù)線性方程對測試集的判定系數(shù)R<'2>=0.9216，預測的均方根誤差RMSE=6.3654，絕對平均相對誤差AARD=9.2017％，均優(yōu)于文獻結果。 2．用最佳多元線性回歸(Best Multi-linear Regression，BMLR)方法建立了線性模型，研究了209種多氯聯(lián)苯GCxGC-TO

6、FMS保留時間與其結構之間的相關。所得模型用兩種方法進行檢驗：測試集和6-fold交互檢驗集。測試集的判定系數(shù)R<'2>高達0.975，AARD則是3.08％，6-fold交互檢驗集的AARD平均數(shù)值為3.21％，兩者結果很相似，說明所建的模型穩(wěn)健且預測能力很好。 3．用啟發(fā)式回歸方法建立了線性模型，預測152種C<,5>-C<,8>鏈狀單烯烴在聚二甲基硅氧烷(Polydimethysiloxane，PDMS)和角鯊烷(Squa

7、lane，SQ)固定相的Kováts保留指數(shù)。該研究中我們首次將一類新的結構描述符－3D拓撲圖形連接性指數(shù)應用于色譜保留指數(shù)的預測。3D拓撲圖形指數(shù)能對分子的三維電子結構特征作更準確地描述，它們與CODESSA軟件計算的其他5類描述符相結合，對鏈狀烯烴的色譜保留指數(shù)作關聯(lián)分析。結果表明，3D拓撲圖形指數(shù)在對色譜保留指數(shù)的關聯(lián)方面比起傳統(tǒng)的二維分子連接性指數(shù)更加敏感，所得模型不僅具有很好的預測能力，而且還能區(qū)分烯烴同分異構體。對兩種固定相

8、體系，所得模型中都有相同的三個參數(shù)，對測試集的判定系數(shù)R<'2>分別是 0.97 (PDMS)和 0.958 (SQ)，AARD分別是1.37％(PDMS)和1.52％(SQ)。 ·支持向量機 (Support vector machine，SVM)在QSPR/QSAR研究中的應用 具體研究內(nèi)容包括： 1．應用支持向量機(SVM)以及線性判別分析(Linear Discriminant Analysis,LDA)

9、對131種皮膚敏感性化合物的分類研究。SVM模型對訓練集和測試集的預測準確率分別是89.77％和72.09％，均優(yōu)于LDA的79.55％和67.44％。另外考慮到樣本的多樣性，我們對整個數(shù)據(jù)集作了10-fold交互檢驗，其結果與SWl對測試集的預測結果基本一致，說明SVM模型是穩(wěn)健的。 2．應用SVM建立了62個聚乙氧基型非離子表面活性劑濁點(cloud point，CP)的定量預測模型。計算了三類描述符：組成，拓撲和幾何描述符

10、，總計88個，用啟發(fā)式回歸搜索方法篩選出了對濁點具有最佳關聯(lián)的4個參數(shù)的線性模型，對測試集樣本預測的RMSE為8.0824，AARD為16.1955％，判定系數(shù)R<'2>為0.9318。用這4個參數(shù)作為輸入向量，應用SVM建立了非線性模型，對測試集預測的RMSE為4.2727，AARD為9.5490％，判定系數(shù)R<'2>為0.9765?？梢钥闯鯯VM模型預測的結果更加準確。 3．應用SVM建立了137種分子總氫鍵酸度與分子結構特

11、征之間的定量結構性質相關模型。采用啟發(fā)式回歸方法篩選出包含5個描述符的最優(yōu)組合，然后用這些描述符作為輸入，分別建立了多元回歸(Multiplier Linear Regression，MLR)模型，徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(Radial Basis Function Neural Network，RBFNN)模型以及SVM模型相比較。其中，SVM模型的預測結果最佳，對于測試集的R<'2>，RMSE以及AARD分別是0.8829，0.0650和

12、5.748％，分別優(yōu)于MLR模型的0.7845，0.0863和19.63％以及RBFNN模型的0.8655，0.0772和24.46％。 4．應用SVM建立模型預測了112個鏈烴和芳香烴在大氣對流層中與NO<,3>自由基反應的速率常數(shù)。采用啟發(fā)式回歸方法篩選出最佳描述符組合，并用同樣的描述符作為輸入，分別建立了MLR模型，RBFNN模型以及SVM模型，對三種模型的預測性能做了對比。線性模型對于測試集的預測的判定系數(shù)R<'2>=0

13、.882，RMSE=0.866，AARD=5.023％；RBFNN模型的結果稍好，為R<'2>=0.933，RMSE=0.687 和 AARD=3.850％；而SVM模型則最好，分別是R<'2>=0.950，RMSE=0.577以及AARD=3.343％。 ·投影尋蹤回歸(projection pursuit regression，PeR)在QSPR/QSAR中的應用 具體研究內(nèi)容包括： 1．應用投影尋蹤回歸(P

14、PR)方法建立了模型對116個有機物與O<,3>在大氣對流層中反應速率常數(shù)作了預測。用啟發(fā)式方法選取的描述符作為輸入向量，我們分別用MLR，SVM和PPR方法建立了模型，并對它們的預測性能做了比較。啟發(fā)式方法選擇的參數(shù)為 7 個，相應建立的線性回歸方程對于測試集的預測結果為R<'2>=0.824，RMSE=1.342，AARD(％)=5.895；采用SVM方法建模，對于測試集的預測結果比線性方程準確，分別是R<'2>=0.875，RMS

15、E=1.165以及AARD=4.896％；相比較用PPR建模的結果最佳，該模型對于測試集的R<'2>增加到0.912，而RMSE和AARD(％)則分別減小為1.041和4.663。另外，PPR的訓練過程簡單，快速且占較少的內(nèi)存，這是SVM無法比擬的。 2．PPR與遺傳算法(Genotic Algorithm，GA)結合建立了模型預測了80個類藥分子和β<,1>型人體甲狀腺激素受體的結合強度，并對分子結構與結合強度作了相關分析討論

16、。GA最終選擇了6個變量(既有線性的也有非線性的)，用這六個變量分別建立了MLR方程和PPR模型。MLR 模型的結果很差，對于測試集預測的判定系數(shù)R<'2>僅為0.7233，AARD=8.28％，RMSE=0.7172，而PPR的預測結果則是R<'2>=0.8928，AARD=4.19％，RMSE=0.4498。很顯然，PPR模型能更加準確地擬合這些變量與結合強度之間的關系。 3．應用PPR建立了288種離子液體熔點與其結構特征

17、之間的定量結構性質相關模型，對熔點作了預測。我們采用啟發(fā)式回歸搜索方法來篩選最佳描述符組合，并用選取的描述符作為輸入向量，分別建立了MLR模型和PPR模型，對兩個模型的預測能力作了比較。結果表明，PeR模型的預測能力較MLR模型更為準確，預測的 R<'2>=0.810，AARD(％)=17.75，優(yōu)于多元線性回歸模型的 R<'2>=0.712和AARD(％)=24.33。此外，通過描述符與熔點之間的相關分析，我們還總結出了一些分子結構特