基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的功能模塊識(shí)別及功能預(yù)測(cè)研究.pdf

1、隨著高通量實(shí)驗(yàn)方法的發(fā)展，可獲得的全基因組范圍的蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interaction，以下簡(jiǎn)稱PPI）網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)逐步增多，使得我們可以系統(tǒng)地研究組成整個(gè)系統(tǒng)的生物分子的行為和屬性。研究蛋白質(zhì)間的相互作用關(guān)系，識(shí)別 PPI網(wǎng)絡(luò)中有意義的結(jié)構(gòu)，如蛋白質(zhì)復(fù)合體和功能模塊，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)的功能，能夠幫助人們從分子水平上認(rèn)識(shí)生命運(yùn)行的機(jī)制，闡明各種疾病發(fā)病的機(jī)理，進(jìn)而找到新的治療手段。隨著蛋白質(zhì)相互

2、作用研究的不斷深入，僅憑實(shí)驗(yàn)的方法已經(jīng)無(wú)法滿足大規(guī)模蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析的需求，基于生物信息學(xué)的研究方法逐漸受到了人們的重視。然而，蛋白質(zhì)相互作用的機(jī)理復(fù)雜，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)規(guī)模龐大，實(shí)驗(yàn)測(cè)得的相互作用數(shù)據(jù)具有較高的假陽(yáng)性率和假陰性率，這些都給相關(guān)的生物信息學(xué)研究帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。本文圍繞蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，主要針對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行了深入的分析和研究：
　?。?）基于HKC的蛋白質(zhì)功能模塊識(shí)別算法研究。
　　PPI網(wǎng)絡(luò)具有模

3、塊性，包含許多內(nèi)部密集連接但是同網(wǎng)絡(luò)的其它部分連接較為稀疏的模塊。從PPI網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測(cè)功能模塊不僅可以降低PPI網(wǎng)絡(luò)的高度復(fù)雜性，同時(shí)這些功能模塊也是深入研究整個(gè) PPI網(wǎng)絡(luò)的組成和結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵的第一步，有助于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能。由于PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)中存在極高的噪聲，以及網(wǎng)絡(luò)特定的拓?fù)涮匦?，傳統(tǒng)的度量空間中的聚類方法并不能成功地從 PPI網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別出蛋白質(zhì)功能模塊，本文提出了一種新的基于拓?fù)涞乃惴ā狧KC算法，該算法利用兩個(gè)核心概念，即最大k-

4、core和凝聚度（highest k-core and cohesion，簡(jiǎn)稱HKC），通過(guò)從 PPI網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別可重疊的局部密集子圖的方式來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能模塊。在不同數(shù)據(jù)集和基準(zhǔn)集上的實(shí)驗(yàn)顯示，HKC算法可以有效地從全基因組規(guī)模的PPI網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別功能模塊，并且性能明顯優(yōu)于同類算法。
　?。?）蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)方法研究。
　　高通量方法產(chǎn)生的PPI數(shù)據(jù)具有較高的假陽(yáng)性率和假陰性率。為了合理評(píng)估高通實(shí)驗(yàn)方法得到的PPI數(shù)據(jù)集并

5、修正其中的錯(cuò)誤，迫切需要靈活且廉價(jià)的計(jì)算方法來(lái)評(píng)估蛋白質(zhì)相互作用的可靠性。本文提出了兩種蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)的方法，第一種方法基于隨機(jī)游走算法提出了權(quán)重向量的概念，并利用權(quán)重向量作為蛋白質(zhì)相互作用權(quán)值；第二種加權(quán)方法提出了一種蛋白質(zhì)相似度的概念，通過(guò)綜合利用GO注釋信息和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)來(lái)評(píng)估PPI網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的可靠性。利用MCL算法驗(yàn)證加權(quán)方法的有效性，分別利用MCL算法在未加權(quán)酵母PPI網(wǎng)絡(luò)和利用各種不同加權(quán)方法加權(quán)的PPI網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別蛋白質(zhì)功

6、能模塊，然后采用多種方法衡量結(jié)果性能，實(shí)驗(yàn)顯示利用蛋白質(zhì)相似度和權(quán)重向量這兩種方法對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行加權(quán)都可以提高功能模塊預(yù)測(cè)算法的性能，這充分說(shuō)明了這兩種加權(quán)方法的有效性。
　?。?）基于不同加權(quán)方法的蛋白質(zhì)功能模塊識(shí)別研究。
　　基于蛋白質(zhì)相互作用加權(quán)方法的研究，本文提出了一種新的蛋白質(zhì)功能模塊預(yù)測(cè)算法Expander算法，該算法利用親近度的概念，通過(guò)擴(kuò)展核心來(lái)預(yù)測(cè)功能模塊。親近度利用蛋白質(zhì)相互作用的權(quán)值來(lái)計(jì)算一個(gè)蛋白質(zhì)同

7、一個(gè)已知的團(tuán)之間的親近程度，它可以建立在不同的加權(quán)方法基礎(chǔ)之上。因此Expander算法可以看做是一個(gè)開(kāi)放的平臺(tái)：可以利用各種不同信息采用多種加權(quán)方法對(duì)蛋白質(zhì)相互作用進(jìn)行加權(quán)，然后采用Expander算法在加權(quán)后的網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測(cè)功能模塊，這樣可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟煌嗅槍?duì)地選擇不同的加權(quán)方法，從而達(dá)到更好的效果。
　?。?）蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法研究。
　　預(yù)測(cè)未知蛋白質(zhì)的功能是后基因組時(shí)代最重要的挑戰(zhàn)之一，快速有效地對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行預(yù)

8、測(cè)對(duì)于揭示細(xì)胞組成和功能的基本原理，研究蛋白質(zhì)在生物體代謝途徑中的地位，以及深入理解生物體行為和藥物設(shè)計(jì)等方面具有十分重要的意義。本文提出一種基于功能模塊的迭代式蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法PPIPredict算法，該方法在本文提出的功能模塊識(shí)別算法（Expander算法）識(shí)別出的功能模塊基礎(chǔ)之上，將各個(gè)功能模塊當(dāng)做獨(dú)立的蛋白質(zhì)相互作用子圖，將模塊具有的所有功能作為備選的預(yù)測(cè)功能，對(duì)其中未注釋的蛋白質(zhì)進(jìn)行迭代式的功能預(yù)測(cè)。實(shí)驗(yàn)表明，該方法的預(yù)測(cè)效