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文檔簡介
1、由于蛋白質(zhì)體系非常大,一般含有幾千個原子以上,關(guān)于生物大分子的研究方法一般采用建立在原子-原子成對相互作用勢基礎(chǔ)上的經(jīng)典力場方法。目前常用的分子力學(xué)方法有:AMBER,CHARMM,OPLS,GROMOS等等,分子力學(xué)方法將復(fù)雜的作用勢用鍵伸縮勢能,鍵角彎曲勢能,二面角扭轉(zhuǎn)勢能,庫侖靜電勢能和范德華作用勢的模型來描述,其中的各項(xiàng)參數(shù)是根據(jù)量子力學(xué)或者實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合而來的。由于分子力場簡易性,它可以直接和快速的計(jì)算分子之間的相互作用,已成功
2、的應(yīng)用于各類分子體系的研究。但是,這些力場方法存在重大的缺陷,由于生物分子一般處于溶液環(huán)境,在水溶液中極化的效應(yīng)是非常顯著的。在分子力學(xué)計(jì)算中將電子運(yùn)動忽略,將系統(tǒng)的能量視為原子核位置的函數(shù),自然不能處理有很強(qiáng)電子效應(yīng)的體系,比如不能描述鍵的斷裂和形成,重要的是它一般不包括極化的影響。
只有量子化學(xué)理論能夠克服傳統(tǒng)分子力場的缺陷。然而由于計(jì)算條件的限制,處理像蛋白質(zhì)這樣的生物大分子,直接運(yùn)用量子化學(xué)方法是不可能的。為了把量子化
3、學(xué)方法運(yùn)用到蛋白質(zhì)或其他的生物大分子中,在過去的幾十年里發(fā)展了多種線性標(biāo)度的量子化學(xué)方法,主要有分而治之方法(D&C),調(diào)整密度矩陣近似方法(ADMA),分塊的分子軌道方法(FMO),以及本文使用的分子碎片共軛帽方法(MFCC)。
MFCC方法是一套基于電子結(jié)構(gòu)局域性的分子切割方法。這個方法是把蛋白質(zhì)體系分為以氨基酸為基礎(chǔ)的片段,然后在斷開的地方接上適當(dāng)?shù)男》肿踊鶊F(tuán),即共軛帽。引入帽子滿足如下條件:第一是保持原來切開前共價鍵的
4、性質(zhì),第二是能夠模仿被切掉的原來片段的電子結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。這樣對大分子的計(jì)算拆分成若干對分子片段的計(jì)算,通過簡單的加減法還原大分子的性質(zhì)。MFCC方法是完全線性標(biāo)度的,可以用量子化學(xué)從頭算來計(jì)算各個片段的物理量,整個蛋白質(zhì)的物理量由各個片段的物理量組合而得到。MFCC方法計(jì)算量與系統(tǒng)的大小嚴(yán)格的成正比,其數(shù)值計(jì)算可以很容易地并行化,大大提高計(jì)算效率。現(xiàn)已成功地應(yīng)用于蛋白質(zhì)電荷密度、蛋白質(zhì)能量、配體在蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的位置優(yōu)化、蛋白質(zhì)和藥物的相互作
5、用以及導(dǎo)體模型的蛋白質(zhì)溶劑化和藥物設(shè)計(jì)等的計(jì)算。
本論文工作分為六大部分:第一部分用MFCC方法研究了HIV-1蛋白酶與橋梁水分子(W301)之間的相互作用能;第二部分用MFCC和導(dǎo)體極化連續(xù)模型(MFCC-CPCM)方法研究了W301水分子對HIV-1蛋白酶與配體復(fù)合體自由能的貢獻(xiàn);第三部分將 MFCC和泊松-波爾茲曼溶劑化模型(PB Model)結(jié)合起來,擬合蛋白質(zhì)的原子電荷(Polarized protein-speci
6、fic charge--PPC),使每一個原子都處于真實(shí)的環(huán)境中。通過對六個蛋白系統(tǒng)的研究證明了用該方法進(jìn)行分子動力學(xué)模擬比用傳統(tǒng)的AMBER分子力場模擬蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定;第四部分:極化的蛋白質(zhì)專一性電荷(PPC)穩(wěn)定模擬中蛋白質(zhì)天然態(tài)結(jié)構(gòu);第五部分:用副本交換分子動力學(xué)(REMD)方法研究色氨酸籠(Trp-cage)蛋白折疊。第六部分:實(shí)時擬合 PPC加速蛋白質(zhì)折疊。本論文的主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:
一、MFCC方法研究
7、HIV-1蛋白酶與水分子的相互作用能
我們用MFCC方法將 HIV-1蛋白酶在肽鍵位置切開,在每一個切斷點(diǎn)插入一對共軛帽(CH3CO-CH3NH-)得到了198個加了帽子的氨基酸片段和196個共軛帽分子。分別用HF,B3LYP和MP2方法在6-31+G*基組下進(jìn)行計(jì)算,我們的結(jié)果顯示:(1)W301和B鏈中50號異亮氨酸形成的氫鍵強(qiáng)于和A鏈中50號異亮氨酸形成的氫鍵。(2)W301也和A鏈中的25號去質(zhì)子化的天冬氨酸有相互作用
8、,此相互作用是長程的偶極離子間的相互作用,然而 W301和B鏈中的25號質(zhì)子化的天冬氨酸沒有如此的相互作用。(3)W301與藥物(ABT-538)形成的氫鍵強(qiáng)于和50號異亮氨酸形成的氫鍵。(4)W301與 HIV-1蛋白酶中A鏈和B鏈形成的相互作用能是非常接近的。
二、MFCC-CPCM方法研究了W301水分子對HIV-1蛋白酶與配體復(fù)合體自由能的貢獻(xiàn)
我們用分子碎片共軛帽(MFCC)和導(dǎo)體極化連續(xù)介質(zhì)模型(CPCM
9、)結(jié)合起來研究蛋白質(zhì)溶劑化能。在本文中,MFCC-CPCM方法研究了W301水分子對HIV-1蛋白酶和ABT-538復(fù)合體自由能的貢獻(xiàn)。MFCC方法用來計(jì)算氣象中水分子和HIV-1蛋白酶的相互作用能,MFCC-CPCM方法用來計(jì)算靜電相的溶劑化能,非靜電相溶劑化能通過用表面積方法(SA)來計(jì)算,并且熵變通過正則模態(tài)分析(Normal mode analysis)獲得。與傳統(tǒng)的MM-PBSA方法相比,我們方法顯式的包含了極化作用并且我們的
10、結(jié)果和先前用熱力學(xué)積分方法計(jì)算的自由能符合的很好,證明了301水分子在HIV-1蛋白酶和藥物的作用中起了非常重要的作用。
三、極化的蛋白質(zhì)專一性電荷(PPC)穩(wěn)定模擬中的蛋白質(zhì)內(nèi)部氫鍵
由于在傳統(tǒng)的分子力場中每個氨基酸中的各原子電荷是固定的,很難正確描述極化的影響。我們將 MFCC和泊松-波爾茲曼溶劑化模型(PB Model)結(jié)合起來,擬合蛋白質(zhì)的原子電荷(PPC),PPC能夠正確代表蛋白質(zhì)的靜電極化狀態(tài)并且可以對天
11、然態(tài)附近的結(jié)構(gòu)提供精確的靜電相互作用。當(dāng)進(jìn)行動力學(xué)模擬時候,PPC只是簡單替換掉 AMBER電荷,其它參數(shù)保存不變。我們用PPC替換 AMBER電荷對6個蛋白質(zhì)體系進(jìn)行動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn),在整個動力學(xué)模擬過程中PPC計(jì)算出的氫鍵的占有率和氫鍵的數(shù)目比 AMBER計(jì)算出的高,并且在AMEBR力場下一些蛋白質(zhì)內(nèi)部的氫鍵被破壞,這些破壞的氫鍵引起了一些二級結(jié)構(gòu)的變性,但是用PPC氫鍵和二級結(jié)構(gòu)很好的保留,蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。
四、PP
12、C穩(wěn)定模擬中蛋白質(zhì)天然態(tài)結(jié)構(gòu)
先前的工作發(fā)現(xiàn),用PPC計(jì)算 decoy(假的天然態(tài))能量比天然態(tài)能量要高,也就是天然態(tài)能量是最低的,但是用AMBER力場發(fā)現(xiàn)天然態(tài)能量不是最低的。所以我們對那些蛋白質(zhì)進(jìn)行分子動力學(xué)模擬,我們發(fā)現(xiàn),從天然態(tài)結(jié)構(gòu)出發(fā),AMBER會使結(jié)構(gòu)走向 decoy結(jié)構(gòu),而 PPC則不會。主要原因是用AMBER進(jìn)行動力學(xué)模擬過程中,氫鍵的打斷引起了局部蛋白結(jié)構(gòu)大的改變,從而引起了整體蛋白結(jié)構(gòu)的變化。但是PPC進(jìn)行
13、動力學(xué)模擬蛋白質(zhì)內(nèi)部氫鍵保存非常好。
五、副本交換方法研究Trp-cage蛋白折疊和去折疊熱力學(xué)行為
我們分別用AMEBR96和AMBER03力場和普適的波恩模型(igb1和igb5)來研究Trp-cage的折疊和去折疊過程。蛋白質(zhì)的熱力學(xué)行為對溶劑模型和分子力場是非常敏感的。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用FF96/igb5,從去折疊模擬中計(jì)算的熔解溫度和實(shí)驗(yàn)值(315K)非常接近,但是在折疊模擬中卻不能收斂。當(dāng)用FF03/igb5時
14、,無論從折疊還是去折疊模擬,給出了過分穩(wěn)定的動力學(xué)結(jié)果,計(jì)算的熔解溫度是345K,并且在兩種模擬過程中顯示了相似的自由能面。當(dāng)用FF96/igb1,F(xiàn)F03/igb1在我們50ns的模擬時間內(nèi)結(jié)果很難收斂。
六、實(shí)時擬合PPC加速蛋白質(zhì)折疊
目前的PPC是從固定的結(jié)構(gòu)中計(jì)算獲得的,更確切的說是從天然態(tài)結(jié)構(gòu),它僅僅反映相空間中很小部分的電荷分布。對于大規(guī)模運(yùn)動,比如蛋白質(zhì)折疊,它也許并不合適了。所以我們發(fā)展了一套實(shí)時擬
15、合電荷的方法用來研究2I9M小蛋白的折疊。我們分別用AMBER電荷和實(shí)時擬合 PPC對2I9M(PDB entry)蛋白進(jìn)行了30ns的動力學(xué)模擬,從線狀結(jié)構(gòu)開始,用實(shí)時擬合 PPC方法,蛋白質(zhì)在6.3ns成功的折疊到天然態(tài)結(jié)構(gòu),然而 AMBER在30ns的動力學(xué)模擬中沒有任何折疊態(tài)出現(xiàn)。
隨著 MFCC方法不斷完善,我們相信我們的MFCC方法和其他線性標(biāo)度的量子化學(xué)方法在研究生物體系中扮演越來越重要的角色,并且我們將線性標(biāo)度
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