人類神經氨酸酶N1活性中心與配體相互作用的理論研究.pdf

1、最近高致病性H5N1 型禽流感病毒在全球范圍不斷蔓延，對人類造成了嚴重的潛在威脅。達菲(Tamiflu)和扎那米韋(Relenza)是目前在美國僅有兩個獲準上市的神經氨酸酶(NA)抑制劑。而隨著病毒的變異出現越來越多抗藥的報道使得開發(fā)新的高效抑制劑尤為重要。本論文基于不同模板對人類神經氨酸酶N1進行了三維結構模建，分子力學優(yōu)化和分子動力學模擬，并在此基礎上與其抑制劑進行了分子對接研究，將對接后抑制劑分子構象作為它們的活性構象通過比較分子

2、力場分析分別得到了它們各自三維定量構效關系(3D-QSAR)模型。全文由四章組成： 第一章中我們簡單對流感病毒與流感病毒神經氨酸酶(NA)和流感病毒神經氨酸酶(NA)抑制劑的研究進展與現狀進行了簡單的介紹。 第二章中我們對同源模建、分子力學、分子動力學、分子對接和三維定量構效關系(3D-QSAR)原理和方法作了簡單介紹。 第三章中我們運用同源模建方法構建了人類神經氨酸酶(N1)以禽類 N1‘open confor

3、mation’形式晶體結構為模板和Group-2中以N9 晶體結構為模板分別構建了人類 N1 的三維結構，并進行了分子力學優(yōu)化和分子動力學模擬分別得到了它們的最佳結構。并在模建工作基礎上進行了與抑制劑小分子的對接研究。基于對接后抑制劑構象作為它們的活性構象用比較分子力場分析分別得到了有較好預測能力的3D-QSAR 模型。研究發(fā)現以禽類N1 晶體結構為模板得到的模型1比以禽類N9晶體結構為模板得到的模型2結構更加合理和準確，且模型1比模型