N，O-手性配體的設(shè)計(jì)合成及其在不對(duì)稱加成反應(yīng)中的應(yīng)用研究.pdf

1、手性是自然界的普遍特性之一，許多手性化合物具有很好的生理活性和藥理活性。2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予在不對(duì)稱合成領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的三位化學(xué)家William S.Knowles，Ryoji Noyori，K.Barry Sharpless表彰他們在不對(duì)稱催化反應(yīng)研究領(lǐng)域取得的突出貢獻(xiàn)。他們的研究極大的推進(jìn)了制藥企業(yè)的發(fā)展，激發(fā)了各國化學(xué)工作者對(duì)不對(duì)稱合成研究興趣，不對(duì)稱合成成為有機(jī)化學(xué)合成中一個(gè)非?；钴S的領(lǐng)域。不對(duì)稱催化作為不對(duì)稱合成的一

2、個(gè)極為重要的研究領(lǐng)域，其研究意義與價(jià)值不言而喻。 在不對(duì)稱催化領(lǐng)域，金屬主導(dǎo)的不對(duì)稱合成仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，手性配體的設(shè)計(jì)與合成一直是研究的熱點(diǎn)之一。合適的配體結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性催化反應(yīng)的關(guān)鍵，本論文重點(diǎn)研究了新型、實(shí)用的N,O-類手性配體的設(shè)計(jì)合成及其在不對(duì)稱加成反應(yīng)上的應(yīng)用研究，分為三個(gè)大部分進(jìn)行報(bào)道。 第一部分分為三章，重點(diǎn)研究了水相體系的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)和新底物氨基酮類化合物的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)。通過研究已報(bào)道的

3、相關(guān)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)研究水相中的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的配體較少，對(duì)于一些新底物的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移報(bào)道的也較少，因此有必要發(fā)展一些水相體系配體和拓展一些優(yōu)秀配體(Noyori Ligand)在不對(duì)稱加成反應(yīng)上的應(yīng)用范圍。此外，對(duì)于配體結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物構(gòu)型之間存在何種關(guān)系文獻(xiàn)中很少有報(bào)道。以此為切入點(diǎn)，重點(diǎn)研究了這幾個(gè)方面的內(nèi)容，取得了較為滿意的結(jié)果。 (1)以(1R,2S)-茚氨醇及其衍生物為配體，與金屬絡(luò)合物[Ru(cymene)2]Cl2配位

4、，以甲酸鈉-水為氫源進(jìn)行了水相體系的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)研究，產(chǎn)物ee可達(dá)78％，并研究了配體結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物構(gòu)型的關(guān)系，提出了合理的機(jī)理解釋。 (2)以(1S,2S)-TsDPEN為配體，與金屬絡(luò)合物[RuCl2(p-cymene)]2配位，以HCOOH為氫源，對(duì)氨基酮類化合物，β-雜原子取代的苯乙酮類化合物的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)進(jìn)行了研究，并合成了重要的手性配體和中間體——手性氨基醇和氮雜環(huán)丙烷化合物，通過單晶衍射確定了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，產(chǎn)

5、物的ee最高達(dá)100％。 第二部分研究了N,O-類手性配體在末端炔烴對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)研究，共分為四章進(jìn)行報(bào)道。光學(xué)活性炔丙醇是不對(duì)稱合成中非常有用的中間體，是近年來的研究熱點(diǎn)之一。合成此類光學(xué)活性化合物主要有兩種方法，一種是通過對(duì)炔酮的不對(duì)稱還原，另一種就是通過炔對(duì)醛的不對(duì)稱加成。顯然后一種方法具有更大的優(yōu)勢，手性中心和碳碳鍵的形成同時(shí)完成。文獻(xiàn)上已經(jīng)報(bào)道的配體基本上都是建立在麻黃堿或者聯(lián)二萘酚骨架基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，配體類型

6、有限，因此很有必要發(fā)展一些其它骨架類型的配體，以促進(jìn)不對(duì)稱催化的發(fā)展。本部分發(fā)展了三類新的手性配體：一級(jí)氨基醇配體，噁唑烷類配體和L-proline衍生的三級(jí)氨基醇配體。將這三類配體應(yīng)用于端基炔烴對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)都取得了滿意的結(jié)果。 (1)從(1R，2)-茚氨醇衍生而來的噁唑烷類配體(20 mol％)在路易斯酸(40mol％)存在的情況下，以四氫呋喃為溶劑，二甲基鋅為鋅源，獲得了高達(dá)95％ee的炔丙醇產(chǎn)物。路易斯酸在這里起到

7、很重要的作用，不但能使產(chǎn)物對(duì)映選擇性大幅提高，而且還使產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型發(fā)生了翻轉(zhuǎn)，沒有路易斯酸的情況下，僅僅獲得18％ee。對(duì)活性較低的脂肪族炔烴對(duì)芳香醛的加成也取得了較好的結(jié)果。總之，所發(fā)展的此類配體對(duì)底物的適用范圍很廣，合成非常方便，并且是首次報(bào)道的Ti-Zn-噁唑烷類催化體系，具有一定的應(yīng)用價(jià)值和重要的理論價(jià)值。 (2)文獻(xiàn)中還沒有報(bào)道一級(jí)氨基醇催化端基炔對(duì)醛不對(duì)稱加成反應(yīng)的例子，并且通常認(rèn)為手性伯氨基醇不能有效催化該類反應(yīng)

8、，通過仔細(xì)研究發(fā)現(xiàn)手性一級(jí)氨基醇在Ti(OiPr)4存在的情況下也能較好催化該不對(duì)稱加成反應(yīng)。以商業(yè)易得的光學(xué)活性伯氨基醇——(1R,2S)-1，2-二苯基氨基乙醇(30 mol％)為配體，二乙基鋅用量為400 mol％，通過添加路易斯酸Ti(OiPr)4(150 mol％)共同催化端基炔對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)，可以取得47％-78％ee。如果不添加路易斯酸，則產(chǎn)物的對(duì)映選擇性只有17％，并且產(chǎn)物構(gòu)型與添加路易斯酸時(shí)的產(chǎn)物相比發(fā)生了翻轉(zhuǎn)。

9、 (3)從L-proline衍生的三級(jí)氨基醇類配體，在不需要路易斯酸的情況下可以有效催化端基炔對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)，取得71—83％ee。配體來源于天然氨基酸，價(jià)格便宜，制備也較為方便。并通過理論計(jì)算初步研究了配體結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物構(gòu)型的關(guān)系，為新型手性配體的設(shè)計(jì)提供了有價(jià)值的參考。 綜上所述，發(fā)現(xiàn)配體和中心金屬之間存在的某種搭配關(guān)系對(duì)催化端基炔對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)成功與否起非常重要的作用。那么究竟什么樣的配體和中心金屬鋅或者鈦

10、搭配才是好的催化組合呢?一般情況下，一級(jí)氨基醇、酰胺醇和磺酰氨醇與鈦搭配，三級(jí)氨基醇與鋅搭配，而二級(jí)氨基醇介于二者之間，這樣的搭配組合體系才能較好的催化該類不對(duì)稱加成反應(yīng)。此外，通過初步理論計(jì)算，研究了配體中參與配位的氮原子電子云密度大小與產(chǎn)物構(gòu)型關(guān)系，定量上找出其中的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，這將對(duì)指導(dǎo)我們更好的設(shè)計(jì)配體提供有益的參考和幫助。 第三部分研究了Pd(OAc)2催化的芳硼酸自偶聯(lián)反應(yīng)。以丙酮/水(V/V=1/1)為溶劑，在室溫、空