脂肪族MBH加合物與N-芳雜環(huán)的不對稱烯丙基胺化反應.pdf

1、光學活性的α-烷基-N-雜芳基化合物在天然產(chǎn)物、農(nóng)藥和藥物中普遍存在，它具有生物活性，因此，尋求有效的方法來構建含有α-烷基的N-雜芳環(huán)化合物是非常需要的。
　　MBH加合物的不對稱烯丙基化反應，是制備光學活性的α-烷基化合物常用方法之一，芳香族MBH加和物與氮雜環(huán)的不對稱烯丙基反應已相對成熟了，然而，因為脂肪族MBH加和物的不對稱烯丙基胺化很少報道，脂肪族MBH與芳香族MBH加和物相比，活性較低，較小的空間差異、親電性弱等特點使

2、反應的結果差強人意，除此外，MBH加和物與這些親核性較弱的N-雜芳環(huán)化合物的烯丙基反應很少，例如苯并咪唑、嘌呤、苯并三氮唑等。
　　首先，對過渡金屬鈀催化的脂肪族MBH加和物與N-雜芳環(huán)化合物不對稱烯丙基胺化反應進行了一系列的研究和考察，最初，選擇苯并咪唑和正己烷衍生的MBH加合物之間的反應作為模型反應。通過使用[Pd(η3C3H5) Cl]2作為Pd鹽，(R，R)-DIOP作為配體，N-烯丙基化反應順利進行，得到相應的胺化產(chǎn)物，

3、產(chǎn)率為92％，77∶23的區(qū)域選擇性，但對映體選擇性差(-9％ee)。然后篩選一些優(yōu)先配體，如(R)-BINAP，(R，R)-Trost配體，(R，R)-BDPP或(R，R，R)-SKP和(R，R，R)-SKP得到較好的結果（92％產(chǎn)率，79∶21區(qū)域選擇性和82％ee）。在P原子處改變具有不同芳基取代基的SKP配體沒有得到改善的結果。隨后，考察了幾種鈀鹽，Pd2(dba)3得到了優(yōu)異的結果。然后用Pd2(dba)3-(R，R，R)-S

4、KP作為催化劑，研究了幾種溶劑，但得到的結果較差。為了提高反應的對映選擇性，研究了不同離去基團的MBH加合物，發(fā)現(xiàn)丙酸MBH有更好的選擇（92％產(chǎn)率，73∶27區(qū)域選擇性和86％ee）。降低溫度可以增強對映體選擇性。當催化劑負載量從5mol％降低至2.5mol％時，保持對映體選擇性，盡管產(chǎn)率較低。令人高興的是，當反應在超聲波下進行時，反應時間可以從96小時縮短到6小時，同時保持產(chǎn)率和對映體選擇。
　　為了進一步提高N-烯丙基化反應

5、的區(qū)域選擇性和對映選擇性，仔細篩選了MBH丙酸鹽中的各種酯基。當使用甲酯衍生的MBH加合物時，區(qū)域選擇性和對映選擇性都明顯降低，芐基或1-金剛烷基的酯基位阻增加，對映體選擇性相同（90-93％ee）。令人驚訝的是，使用2-金剛烷基的丙酸MBH進一步將支鏈產(chǎn)物的ee值提高到97％ee，同時將區(qū)域選擇性提高到88∶12。因此，最佳反應條件如下:在-20℃下在超聲波處理6小時時，將2.5mol％的Pd2(dba)3，5mol％的SKP，2-金

6、剛烷基衍生的MBH丙酸酯作為反應物。
　　最后，使用1H NMR、13C NMR、HSQC、HMBC、Noesy、HRMS、HPLC等手段表征手性α-烯丙基-N-雜芳基產(chǎn)物，由于嘌呤、苯并咪唑等N-雜芳環(huán)反應的復雜性，使研究存在困難，其中嘌呤反應有N7和N9位的選擇性要通過HSQC和HMBC來確定結構，N-雜芳基和MBH的烯丙基胺化反應生成兩種互變異構體，分別是手性的支鏈產(chǎn)物(B)和非手性的支鏈產(chǎn)物(L)，而且反應生成的鏈產(chǎn)物有Z