2-氨基-1,3-丙二醇類基因載體的合成與性能研究及阿比特龍衍生物的合成.pdf

1、本論文工作主要包括兩個部分:
　　1.2-氨基-1，3-丙二醇類基因載體的合成與性能研究
　　基因治療作為一種有效治療遺傳疾病的方法引起廣大研究者的興趣，基因治療的最大障礙就是尋找一種安全高效的載體將外源基因送到靶細胞，其中陽離子脂質(zhì)體作為當前最有效的非病毒基因載體備受關注。
　　本論文以2-氨基-1，3-丙二醇為原料，通過威廉姆遜醚化、氯乙酰化和季銨鹽化反應，合成了一系列不同長度烷烴鏈的2-氨基-1，3-丙二醇類陽離

2、子脂質(zhì):di-C8-Ser-TMA、di-C10-Ser-TMA、di-C12-Ser-TMA、di-C14-Ser-TMA和di-C16-Ser-TMA。
　　采用凝膠阻滯實驗測定了不同N/P比脂質(zhì)體與DNA的結(jié)合能力，結(jié)果表明，隨著N/P比的增加，脂質(zhì)體與DNA逐漸結(jié)合完全，當N/P比為2時，所有脂質(zhì)體與DNA已完全結(jié)合。利用動態(tài)光散射粒度儀測定陽離子脂質(zhì)體以及脂質(zhì)體/DNA復合物的平均粒徑、Zeta電位和粒徑分散性系數(shù)PDI

3、值。結(jié)果表明各脂質(zhì)體的平均粒徑在80-120 nm之間，Zeta電位為60 mV左右，脂質(zhì)體/DNA復合物的平均粒徑在150-360 nm之間，Zeta電位為20-50 mV之間，所有體系的PDI值均小于0.4。所有物理參數(shù)表明自制的陽離子脂質(zhì)體適于細胞轉(zhuǎn)染。
　　以商用脂質(zhì)體Lipo2000作陽性對照，在HEK293、Mat和PC-3細胞中進行體外轉(zhuǎn)染實驗和攝取實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體di-C12-Ser-TMA在三種細胞中都有很高

4、的轉(zhuǎn)染效率和細胞攝取率，尤其在PC-3細胞中，轉(zhuǎn)染效率比Lipo2000更優(yōu)。用MTT法檢測各脂質(zhì)體/DNA復合物的細胞毒性，結(jié)果顯示自制的脂質(zhì)體的細胞存活率均大于70％。因此，脂質(zhì)體di-C12-Ser-TMA有希望發(fā)展為一種有用的基因載體。
　　2.阿比特龍衍生物的合成
　　前列腺癌是全球老年男性中最常見的腫瘤疾病。阿比特龍作為一種有效的CYP17酶抑制劑，廣泛用于治療前列腺癌，但由于其水溶性極差，導致用藥成本極高，毒副