羥基喜樹堿還原敏感聚合物前藥膠束的制備與體內(nèi)外藥效學評價.pdf

1、化療是目前治療惡性腫瘤的主要方法之一，可以在某種程度上抑制腫瘤細胞增長，但治療的同時卻給患者帶來了很大的毒副作用。此外，化療藥物普遍存在著水溶性差、生物利用度低等缺點。為了克服這些弊端，研究者們進行了一系列的探索，在此研究中可降解的聚合物納米載體藥物傳遞系統(tǒng)應運而生。這種新穎的藥物傳遞系統(tǒng)，能夠通過聚合物膠束的靶向作用使藥物富集于腫瘤部位，從而提高藥物的生物利用度，進而降低其毒副作用，為解決抗腫瘤藥物治療過程中產(chǎn)生的多重耐藥性提供了可能

2、。本文以二硫鍵結構的氧化還原敏感性為基礎開展了兩親性嵌段聚合物膠束的構效關系研究。
　　本研究以聚乙二醇單甲醚胺引發(fā)聚合得到兩親性嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯（mPEG-PBLA）,然后以二硫鍵為橋梁，將羥基喜樹堿與聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯進行共價結合，成功制得一種含有氧化還原敏感性基團且偶聯(lián)羥基喜樹堿的聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯聚合物。并通過紅外、核磁和GPC對其結構和分子量進行了表征。最后采用高速攪拌結合透析法制備了聚合物

3、前藥膠束，通過激光粒度儀、透射電鏡等方法評價了聚合物前藥的膠束化行為，并著重考察了聚合物前藥膠束的氧化還原敏感性。結果表明，該聚合物前藥膠束的粒徑分布良好，呈球形，平均粒徑為100-200nm。含有二硫鍵的聚合物前藥膠束在高濃度還原性谷胱甘肽溶液誘導下粒徑顯著增大，藥物釋放明顯加快，表現(xiàn)出良好的氧化還原敏感性。
　　本文通過MTT法考察了聚合物前藥膠束對HepG2細胞的抑制作用，結果表明含二硫鍵的聚合物前藥膠束具有良好的抗腫瘤效果

4、；此外，我們對聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯空白膠束對L02細胞的毒性作用進行了考察，結果發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯空白膠束對人正常肝細胞 L02無明顯毒性，進一步證明了兩親性聚合物材料聚乙二醇-聚天冬氨酸芐酯良好的生物相容性。
　　最后，我們以H22荷瘤小鼠為動物模型，以游離HCPT為對照，考察了聚合物前藥膠束的抑瘤效果。結果表明，含二硫鍵的氧化還原敏感型膠束明顯地控制了H22荷瘤小鼠瘋長的體重；并且顯著的抑制了腫瘤的增長，抑瘤率