硝唑尼特合成新工藝及其衍生物的設(shè)計(jì)、合成和初步生物活性研究.pdf

1、硝唑尼特(Nitazoxanid，NTZ)是一種廣譜抗微生物藥物，屬于硝基噻唑類化合物，能夠治療多種類型的感染，包括寄生蟲，細(xì)菌，病毒等，也可用于治療艾滋病(AIDS)、慢性肝炎、癌癥等，同時也能抑制生物膜的形成。由于NTZ這種廣泛的生物活性和良好的市場應(yīng)用前景等，對其合成路線進(jìn)行深入研究，研發(fā)一種成本低、收率好、環(huán)境友好的合成路線具有廣泛的經(jīng)濟(jì)和社會效益。本論文在總結(jié)已有合成路線的基礎(chǔ)上提出了一種全新合成NTZ的方法:用三甲氧基磷、碘

2、和三乙胺作為反應(yīng)試劑，利用一步法合成了硝唑尼特。對反溶劑、堿的種類、物料配比、溫度等條件進(jìn)行優(yōu)化，最終確定了一條最優(yōu)的合成路線。以收率76％，純度83.7％的結(jié)果得到了目標(biāo)化合物硝唑尼特。
　　研究表明NTZ衍生物和NTZ一樣也具有廣譜的抗感染活性，尤其在抗菌和抗寄生蟲方面表現(xiàn)出了較好的活性。NTZ的作用機(jī)制不同于其他硝基化合物，它通過作用于丙酮酸-鐵氧化還原蛋白酶起作用。因此本文也對NTZ進(jìn)行了合理衍生化，設(shè)計(jì)了兩個系列針對丙酮

3、酸-鐵氧化還原蛋白酶的抑制劑，并對其進(jìn)行初步的活性篩選。具體地，利用藥物化學(xué)的多種藥物設(shè)計(jì)策略結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)、合成出了系列Ⅰ和系列Ⅱ結(jié)構(gòu)全新的NTZ衍生物，進(jìn)行了初步的體外抗菌和抗弓形蟲活性篩選，探討了這些衍生物的構(gòu)效關(guān)系。從中發(fā)現(xiàn)了部分化合物XQH-3-6，XQH-3-7和XQH-2-92具有較好的抗菌活性，尤其對變形鏈球菌的作用活性較好。化合物XQH-2-88，XQH-2-91和XQH-2-96具有較好的抗弓形蟲活性，