共無(wú)定型替米沙坦的制備及溶解性質(zhì)的研究.pdf

1、近年來(lái)，藥物結(jié)晶領(lǐng)域?yàn)樵絹?lái)越多的科學(xué)研究者所關(guān)注，其一部分原因是由于該領(lǐng)域與我們的日常生活聯(lián)系更緊密，但主要原因還是由于研究者們發(fā)現(xiàn)藥物的多晶型和共無(wú)定型現(xiàn)象是普遍地存在的，我們對(duì)藥物的多晶型和共無(wú)定型現(xiàn)象的認(rèn)知程度也越來(lái)越深刻。藥物的不同晶型或與不同的共晶試劑形成的共晶，會(huì)導(dǎo)致藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生顯著的差異，特別是在溶解度、穩(wěn)定性、生物利用率、壓片性等方面。藥物的多晶型和共無(wú)定型現(xiàn)象已經(jīng)成為藥物的研究、制備、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用過(guò)程中不可忽略

2、的領(lǐng)域。尤其是大多數(shù)藥物的水溶性都極差，直接導(dǎo)致藥物的生物利用率極低，需要通過(guò)轉(zhuǎn)變藥物的晶型或制備藥物共晶來(lái)從根本上改善藥物的性質(zhì)。本論文中，我們以抗高血壓藥物替米沙坦(Telmisartan)作為研究對(duì)象進(jìn)行了研究:(i)使用溶液揮發(fā)法、懸濁液攪拌法和溶劑介導(dǎo)研磨法對(duì)替米沙坦的共無(wú)定型進(jìn)行了篩選，并使用粉末X-射線(xiàn)衍射技術(shù)、熱分析技術(shù)、紅外光譜技術(shù)對(duì)共無(wú)定型產(chǎn)物進(jìn)行了表征，從分子間作用的角度解釋了共無(wú)定型的形成;(ii)對(duì)使用溶劑介導(dǎo)

3、研磨法制備的共無(wú)定型替米沙坦進(jìn)行了穩(wěn)定性測(cè)試、溶解度測(cè)試，考察了新制備出的共無(wú)定型替米沙坦與原研藥的差別。主要研究工作如下:
　　(1)通過(guò)溶劑介導(dǎo)研磨(Liquid-Assisted Grinding，LAG)的方法首次制備了抗高血壓替米沙坦分別與庚二酸、己二酸、戊二酸的六種共無(wú)定型，并使用粉末X-射線(xiàn)衍射技術(shù)、熱分析技術(shù)和紅外光譜技術(shù)對(duì)六種共無(wú)定型進(jìn)行了表征。通過(guò)平行對(duì)比試驗(yàn)和分對(duì)測(cè)試結(jié)果的分析，我們認(rèn)為替米沙坦分子中的羧基基

4、團(tuán)與三種共晶試劑中的羧基基團(tuán)之間以氫鍵連接，從而形成共無(wú)定型。同時(shí)，我們通過(guò)對(duì)研磨過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)的樣品取樣并進(jìn)行PXRD和FTIR測(cè)試，表征了研磨過(guò)程中，替米沙坦和共晶試劑向共無(wú)定型的轉(zhuǎn)變過(guò)程。從測(cè)試結(jié)果中可以看出，隨著研磨的進(jìn)行，樣品的PXRD圖譜中原料的特征峰逐漸減少，F(xiàn)TIR圖譜中則可以觀察到C=O振動(dòng)峰的偏移和振動(dòng)峰的展寬、鈍化。這說(shuō)明隨著研磨的進(jìn)行，樣品從最開(kāi)始的替米沙坦和共晶試劑的混合物逐漸的向共無(wú)定型轉(zhuǎn)變。
　　(

5、2)對(duì)六種共無(wú)定型替米沙坦進(jìn)行了穩(wěn)定性測(cè)試。我們使用恒溫恒濕箱對(duì)共無(wú)定型進(jìn)行了加速條件下的穩(wěn)定性測(cè)試(65℃，60％ R.H.)和常規(guī)條件下(25℃，20％R.H.)的穩(wěn)定性測(cè)試，結(jié)果顯示在加速試驗(yàn)條件下共無(wú)定型兩天內(nèi)就會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，而常規(guī)條件下35天內(nèi)都不會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。再結(jié)合動(dòng)態(tài)水蒸氣吸附實(shí)驗(yàn)(25℃，0-90％ R.H.)中無(wú)定型樣品始終保持共無(wú)定型狀態(tài)的現(xiàn)象，我們判斷該六種共無(wú)定型對(duì)溫度較敏感，而對(duì)濕度不很敏感。

6、　　(3)對(duì)六種共無(wú)定型替米沙坦進(jìn)行了溶解度測(cè)試。我們選用高效液相色譜法(HPLC)對(duì)六種共無(wú)定型替米沙坦在模擬胃液pH環(huán)境下進(jìn)行了溶解度測(cè)試。測(cè)試結(jié)果表示，六種共無(wú)定型在10至20分鐘內(nèi)即可達(dá)到最大溶解度，且最大溶解度較晶態(tài)替米沙坦提高了9至19倍。當(dāng)溶解度達(dá)到最高點(diǎn)后，隨著時(shí)間的推移溶解度會(huì)緩慢的下降，逐漸接近晶態(tài)替米沙坦的溶解度，這種現(xiàn)象在很多共晶藥物中都會(huì)出現(xiàn)，被稱(chēng)作“spring and parachute effect”。在