gpcr偏向性配體介導(dǎo)的選擇性功能

1、中國藥理 學(xué)通報(bào) C h i n e s eP h a r m a c o l o g i c a lB u l l e t i n2 0 1 2D e c ； 2 8 ( 1 2 ) ： 1 6 4 3 — 7·1 6 4 3·網(wǎng)絡(luò) 出版 時(shí) 間 ： 2 0 1 2—1 1—1 91 7： 1 8網(wǎng)絡(luò) 出版 地 址 ： h t t p： ／ ／ w w w． c n k i ． n e t ／ k c ms ／ d

2、 e t a i l f 3 4． 1 0 8 6 ． R． 2 01 2 1 1 1 9 ． 1 7 1 8 ． 0 0 4． h t mlG P C R偏 向性配體介導(dǎo) 的選 擇性功 能 劉路路 ， 蔡 欣 ， 張 寧 ， 白 波 ， 陳 京 ( 濟(jì) 寧醫(yī)學(xué)院神 經(jīng)生物學(xué)研 究所 ， 山 東 濟(jì)寧 2 7 2 0 0 0 )d o i ： 1 0 ． 3 9 6 9 ／ j ． i s s n ． 1 0 0 1 —1 9 7 8

3、． 2 0 1 2 ． 1 2 ． 0 0 4文獻(xiàn)標(biāo) 志碼 ： A 文章編號 ： 1 0 0 1 —1 9 7 8 ( 2 0 1 2 ) 1 2—1 6 4 3— 0 5中國圖書分類號 ： R - 0 5 ； R 3 2 9 ． 2 5 ； R 3 4 1 ； R 3 9 2 ． 1 1摘要 ： G蛋 白偶聯(lián)受 體 ( G P C R ) 是 當(dāng)今 藥物 治療 中最 有效 靶 向作用 的受體超 家族之一 ， 它在人類 的正常生理狀態(tài)

4、和疾 病 過程 中都發(fā)揮 著極 大的功效 。近年研究 發(fā)現(xiàn) ， G P C R脫敏 作 用 的調(diào)節(jié)器 B — a r r e s t i n ， 可 作 為真 正 的銜 接 蛋 白將 信 號轉(zhuǎn) 導(dǎo) 到多重效應(yīng)途 徑。B — a r r e s t i n 介 導(dǎo) 的信 號對 生化和 功能方 面 的影 響力都不 同于傳統(tǒng) G蛋 白介 導(dǎo)的信 號 。由此 發(fā)現(xiàn)辨 別 出的多種 G蛋 白． 偏 向配體或 1 3 一 a r r e s t i

5、 n 偏向配體 ， 不僅是 用 來研究 G P C R信號生化特征 的有效工 具 ， 還具有 被開發(fā)成 治 療藥物 的潛力 。因此 ， 該文就偏 向性配體 的特點(diǎn) 、 作 用機(jī)制 、藥理學(xué)作用及研究 偏向性配體 的技術(shù)進(jìn)行綜述 。關(guān)鍵詞 ： G蛋 白偶聯(lián)受 體 ； 信號 轉(zhuǎn)導(dǎo) ； 偏 向性 配體 ； 病 理生 理 學(xué) ； 藥 理學(xué) ； 共振能 量轉(zhuǎn) 移 ；G蛋 白 偶 聯(lián)受體 ( Gp r o t e i n — c o u p l e

6、 dr e c e p t o r ， G P C R) ， 又 稱七次跨膜受體 ， 是受體超 家族 中最普遍 的一 類。G P C R通 過應(yīng)答多種胞外刺 激 ， 參與調(diào)控 大部分生理和疾病過 程。因此 ， 長期以來 G P C R都被 作為藥物研發(fā) 的作 用靶標(biāo) 。傳統(tǒng) 觀 念認(rèn) 為激 動(dòng)劑作 用受體只通過 G蛋 白的活 化來啟 動(dòng)下游 復(fù) 雜 的信號 網(wǎng)絡(luò) 。近些年人們意識 到 ， G P C R介導(dǎo) 的完整信 號 網(wǎng)絡(luò)并非通過單

7、純 的線性 G蛋 白 一 第二 信使依賴性級聯(lián) 反應(yīng) 實(shí)現(xiàn) 。一些 G P C R可 以偶聯(lián)不 同亞型的 G蛋 白 ， 甚至可 以與 非 G蛋 白信 號效 應(yīng) 器 作 用 。例 如 ， G P C R激 酶 ( Gp r o t e i n —c o u p l e dr e c e p t o rk i n a s e s ， G R K s ) 和 B — a r r e s t i n s 的功能 不再 局 限于控制 G P C

8、R的脫敏 、 內(nèi)化和循 環(huán) ， 也 可作 為多功 能銜 接 蛋 白直 接 作 用 于 G P C R來 介 導(dǎo) G P C R 的某 些 特 異 信 號 途 收稿 日 期 ： 2 0 1 2— 0 7 —1 6 ， 修 回 日 期 ： 2 0 1 2— 0 8 — 2 7基 金 項(xiàng) 目：國 家 自 然 科 學(xué) 基 金 資 助 項(xiàng) 目 ( N o3 0 9 7 1 0 8 1 ，N o8 1 0 7 0 9 6 1 ) ；山 東 省 自

9、然 科 學(xué) 基 金 資 助 項(xiàng) 目 ( N oZ R 2 0 1 1 C M 0 2 7 ， Z R 2 0 0 9 D Z 0 0 4 ) ； 泰 山學(xué) 者建 設(shè) 專項(xiàng) 資 金 作者簡介 ： 劉路路 ( 1 9 8 7 一) ， 女 ， 碩士生 ， E — m a i l ： l i u l u b o b @1 2 6 ． c o m；白 波 ( 1 9 5 8 一) ， 男 ， 博士 ， 教授 ， 博士生導(dǎo) 師 ， 研究方 向 ：

10、神經(jīng)肽與中樞神 經(jīng)損傷 ， 通訊 作者 ， T e l ： 0 5 3 7 - 3 6 1 6 0 0 2 ， E -m a i l ：b b a i @m a i l ． j r i me ． e d u ． c n ；陳 京 ( 1 9 5 7 一) ， 男 ， 博士 ， 教授 ， 博 士生導(dǎo)師 ， 研究方 向 ：G蛋 白偶聯(lián) 受體 的信 號 轉(zhuǎn)導(dǎo) 及其 調(diào) 控機(jī) 制 ， 通 訊 作 者 ，T e l ： 0 5 3 7 - 3 6

11、 1 6 0 2 1， E - ma i l ：i i n g ． c h e n @ w a r w i c k ． a c ． u k徑 ?！?偏 向性配體 ” 這 一概 念 的提 出 ， 為 G P C R介導(dǎo) 的復(fù)雜 信號 網(wǎng)絡(luò) 的研究 打開 了新 的視野 ， 也為藥物研發(fā) 帶來 了新 的啟發(fā) 。傳統(tǒng) 的配體作用模 式認(rèn) 為 ， 激動(dòng)劑作用 于受體 的功效 是平衡無偏 向的 ， 可 以同時(shí)作 用 于 G蛋 白和 B — a r

12、r e s t i n 信號 通路 ?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)配體 作用 于受體 的方式 是多 樣 的。偏 向性 配體可 以選擇性地穩(wěn)定受 體構(gòu)象 中的一種亞 型。結(jié)合 B ． a r ．r e s t i n 和 G蛋 白 偏 向配 體 ， 可 以選 擇性 的增 強(qiáng)或 抑制 G P C R介導(dǎo) 的信號 網(wǎng)絡(luò) 中的某一 信號 途徑。根據(jù) 這一 理論 的研究 已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 了一 些 真實(shí) 存在 治療 功 效 的偏 向性 配 體類 藥 物 。因此 ， 本文 基

13、于 G P C R的 G 一 蛋 白和 B — a r r e s t i n 依賴性信 號 ， 對 偏 向性配體作用 于 G P C R的生 理學(xué)作 用和 藥物 學(xué)潛 能 以及 研究偏 向性配體 的新 技術(shù) 作進(jìn)一步綜述 。1 偏 向性配體 傳統(tǒng)觀念認(rèn) 為 ， G P C R的配 體能平衡 的作 用于某 一受體 下游的多種信號途徑 ， 根據(jù)配體作用 于受體 的效 率可將配體 分為 ： 全效激動(dòng)劑 、 部 分激 動(dòng)劑 、 中性對 抗劑

14、和反 向激 動(dòng)劑 。全效激動(dòng)劑 和部分激 動(dòng)劑 具有穩(wěn)定受體活化構(gòu)象 的功 效 ， 反 向激動(dòng)劑穩(wěn)定受體 的非活化構(gòu)象 ， 而中性對 抗劑則對這兩種 構(gòu)象 的平衡不發(fā)揮 任何 效 應(yīng) ( F i g1 a ) 。 由此 可 知 ， G P C R激 動(dòng)劑激活 的不 同信號途徑的多層次反應(yīng)總是相互關(guān)聯(lián) 的。然而近些年 ， 許多實(shí) 驗(yàn)現(xiàn)象 不能被 這一 理論詮 釋 ， 多種 配體在激活不 同信 號途徑時(shí)呈 現(xiàn)“ 不 平衡效 應(yīng)” 。他 們能

15、夠 導(dǎo)致受體選擇性 的與不同亞型 的 G蛋 白或 B — a r r e s t i n 進(jìn)行相 互作用 ， 從而偏 向某些信 號途 徑 ， 甚 至此信 號途 徑與 受體信 號活化 的狀態(tài)相 矛盾 。例如 ， 在某一信 號途 徑作 為對抗劑或 反 向激動(dòng)劑 的配體 ， 在另一信號途徑 中很 可能就是 自發(fā) 的激 動(dòng)劑 。此類配體 被命 名 為“ 偏 向性 激動(dòng) 劑” “ 選 擇性 功能配 體” 或 “ 偏 向性配 體 ”。最早 有關(guān)偏

16、向配 體 的例子 是 由毒 蕈堿 的乙酰膽堿受體 兩種 激動(dòng)劑證 明： 卡可林 ( c a r b a c h o 1 ) 和匹羅卡 品 ( p i l o c a r p i n e ) 。受 體 結(jié)合 卡 可林 能 產(chǎn)生 由 G a s 和G o L q介 導(dǎo) 的平 衡 反應(yīng) ， 但 是 受 體 結(jié) 合 匹 羅 卡 品不 能激 活 G a s ， 只能激 活 G o t q介導(dǎo) P L C活化 。因此證實(shí) ， 偏 向性配 體可 以選

17、擇性增 強(qiáng)或降低 G P C R信 號網(wǎng)絡(luò)中的某 些途徑 。1 ． 1G- 蛋白和 fa r r e s t i n介 導(dǎo)的信 號 G P C R信號 網(wǎng)絡(luò)包 括 G蛋 白介導(dǎo)的信號途徑 和 p — a r r e s t i n 介 導(dǎo)的信 號途徑 。G蛋 白介導(dǎo) 的信號途 徑 ， 又稱 G蛋 白一 第 二信 使依 賴性 級聯(lián)反 應(yīng) ， 激 動(dòng)劑結(jié)合 到 G P C R上 ， 激 活 G蛋 白 ， 引起 G亞基 上 G D P 與 G