gp130在壓力超負荷性大鼠心肌中的表達變化及替米沙坦干預(yù)影響

1、■ GP 13 0在壓 力超負荷性大 鼠心肌中的 表達變化及 替米沙坦 干預(yù)影響 余 江恒 李法琦 胡詠梅 ( 1自貢市第一人民醫(yī)院 ， 四川 自貢 6 4 3 0 0 0 )( 2重慶 醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 ， 四川 重慶 4 0 0 0 1 6 )( 3成都市第二人民醫(yī)院， 四川 成都 6 1 0 0 1 7 )【 摘要 】目的 觀察糖蛋 白 1 3 0( G P 1 3 0 ) 9 在壓力超超 負 荷 性大鼠心肌 中的表達

2、變化與心 室重構(gòu) 的關(guān) 系， 以及替米 沙坦對心室重構(gòu)及 G P 1 3 0 表 達的影響。 方法 2 O 只雄性 S D大 鼠行腹主動脈縮窄術(shù)后 2 周造成壓 力負荷 性心肌肥厚模 型 。 隨機分為 左室肥厚組 ( L V H) 和替 米沙坦組( T e l m i s a r t a n ， T e 1 ) ， 另設(shè) 8 只 作 為假 手術(shù)組( S h a m) 。替 米沙坦組灌 胃給 藥( 3m g · k g 。 &#

3、183; d 。 ) ， 連 續(xù) 4 周 。測 定血流 動力學(xué)指 標和心室質(zhì)量指數(shù) ， 放 免法測定心肌血管 緊張素 1 I ( A n g 1 I ) 含 量。 免疫組化法檢測心肌 中 G P 1 3 0 蛋 白水平表 達。結(jié)果 與假手 術(shù)組比較 ， 肥 厚組 S B P 、 D B P和 MB P顯著升 高( P < 0 ． 0 5 ) 。 L V MI 和 R V MI 亦明顯升高( P < 0 ， 0 5 ) ； 心

4、肌組織 A n g l I 含 量和 G P 1 3 0 蛋 白表 達水平 明顯增加 (O ． O 5 ~ o ， O 1 ) 。 相關(guān)分析表明， 心肌組織 中 G P 1 3 0 的蛋 白表達與 A n g 1 I 水平及 L V MI 呈顯著正相關(guān)( P ≮O ． O 5 ~ o ． O 1 ) 。替米 沙坦 改善血流動 力 學(xué)指標 ( 尸 < O ． O 5 ~ o ， O 1 ) ， 降低 L V MI 和 R V MI

5、( P < 0 ， 0 5 ) 。 A n g 1 I 含量顯 著降低 ( P < 0 ， 0 1 ) ， G P 1 3 0 蛋 白表達明顯下 降( P < O ， 0 5o結(jié)論 壓力超 負荷性 大鼠心肌 中 G P 1 3 0 蛋 白的過度表達與心 室重構(gòu)的發(fā) 生密切相 關(guān)； 替 米沙坦逆轉(zhuǎn)心 室重構(gòu)的機制還 可能與抑制 G P 1 3 0 蛋 白的過度表達相關(guān)?！?關(guān)鍵 詞 】替米沙坦 心 室重構(gòu) 心肌 營養(yǎng)素

6、一 1大鼠 Ch a n ~ o fe x p r e s s i o no fGP 1 3 0a n dt h ee fe c to fTe l m t ~ - l a ni nm y o c a r d i u m i np r e s s u r eo v e r l o a dr a t sY uJ i a n g h e n g ， L iF a q i ， H uY o n g m e i , D e p a r t m

7、 e n to fC a r d i o l o g y , T h eF i r s tP e o p l e ’ sH o s p i t a lo fZ i g o n g , Z i g o n g6 4 3 0 0 0【 A b s t r a c t 】Ob j e c t i v eT od e t e r mi n et h ec h a n g e so f e x p r e s s i o no f G P 1 3

8、 0i nm y o ca r d i u mi np r e s s u r eo v e r l o a dr a t sa n dt her e l a t i o n s h i pb e t w e e nt hec h a n g e sa n dv e n t r i c u l a rr e mo d e l i n gi nt her at , a l s ot oe v a l u a t et hee f e c

9、to ft e l mi s a r t a no nG P13 0e x p r e s s i o n ． M e t h o d sT h e2 0ma leS Dr a t s we r er a n d o m l yd i ~d e di n t o2g r o u p sf o rt w owe e k sa f t e rp a r t i a l h g a t i n ga o r t a ： h y p e r

10、 t r o p h i e dg r o u p ( L V H， n = l O ) a n dt e l m i s a r t a ng r o u p ( T e l ， n = l O ) ． S h a m— o p e r at e dg r o u p ( S h a m， n = 8 ) w a ss e l e c t e dt os e r v en o n - p a r t i a lh g a t i n

11、ga o r t a ． T e l mi s a r t a ng r o u pw e r ed e h v e r e db yd i r e c tg a s t r i cg a v a g e ( 3 m g · k g 。 · d 。 ) f o r4w e e k s ． S B P ，D B Pa ndMA B Pw e r emo n i t o r e db yb i o l o g i c a

12、 l- s i g n a li ma g ea n a l y r z e rs y s t e m． L V MIa ndR V M1w e r eC a l c u l a t e d ． An gl Il e v e li nmy o ca r d i u m wa s me a s u r e db yr a d i o i mmu n o a ss a y ． T h ep r o t e i nl e v e lo f

13、 G P13 0o fc a r d i o my o cy t e swa s d e t e r mi n e db yi n u n u n o h i s t o c h e mi s t r ya n a ly s i s ． Re s u l t s C o mp a r e dw i t h s h a m - o p e r a t e dg r o u p 。 h e mo d y n a mi cp a r a

14、 me t e r ss u c ha SS BP 。D B Pa ndMA B Pw e r ea l ls i g ni f i c a n t l ye n h a n c e d ( P ( O ． 0 5 ) ． L V MIa ndR V M 1w e r ei n c r e a s e d ( P ( O ． 0 5 ) ． A n gl Il e v e la ndt h ep r o t e i ne x p r e

15、 s s i n go fg p l 3 0i nc a r d i a ct i s s u ew e r es i g ni f i c a nte n ha nc e df P < O ． 0 5 - 0 ． 0 1 ) ．C o r r e l a t e da na l y s i sf o u n dt ha tt he r ew e r es i g ni f ic a ntp o s i t i v ec o r

16、r e l a t i o n sa m o n gG P 1 3 0p r o t e i nl e v e l ， m y o c a r d i a lA n gl Il e v e la n dL V MIp a r a m e t e m ( P ( O ． 0 5 - 0 ． 0 1 ) ． T e l mi s a r t a ni m p r o v e dh e m o dy n a m i c s ， d e cr

17、e a se dA n gl Il e v e l( P ( O ． 0 1 ) ， L V M Ia ndR V MI ( P < O ．0 5 ) ， d e cr e a s e dG P 1 3 0e x p r e s s i o n ． ( P < O ． 0 5 ) ．C o n c l u s i o nO v e r e x p r e s s e do fG P 1 3 0ma yp l a ya n

18、i mp o r t a n tr o l ei nv e n t r i c u la rr e mo d e l i n gi nh y p e r t r o p h i e dr a t s， t heme c h a n i s mso f t e l mi s a r t a ni np r e v e n t i n gv e n t r i c u la rr e mo d e h n gma yb e p a r

19、t l yd e p r e s so v e r e x p r e s s i o no f GP 1 3 0．【 Ke yWo r d s 】T e l m i s a r t a nV e n l r i c u l a rr e mo de h n gG P 1 3 0R a t s心室重構(gòu)是多種心血管疾病的必經(jīng)過程 ， 其發(fā)生發(fā)展機制 尚不確切 ； 如何 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心 室重 構(gòu)已成為當今治療心血 管疾 病的重點 。業(yè) 已證

20、 明 ， 糖 蛋 白 1 3 0 ( G P 1 3 0 ) 作 為 白細胞介 素 一 6( I L - 6 ) 家 族新 成員 心 肌營 養(yǎng)素 一 1 ( c T - 1 ) 的受體 和 信號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 子 ， 其信號通路 的逐級激 活是引發(fā) 細胞 肥大 、 增殖 的重要 途徑 ，故 G P 1 3 0的過度激活參與 了壓力負荷性心室肥厚 ㈣ 。晚近報 道 ， 血 管緊張素 l I ( A n g l I ) 與 C T 一 1 對體外

21、心肌細胞肥 大有 重要 的協(xié) 同作用 ，且 A n g l I 受體 1 型拮抗劑氯沙坦可減輕 c T - 1 介 導(dǎo) 的心肌細胞 肥大[ 3 1 。是否在壓力超 負荷性 大 鼠心室重構(gòu) 中有 相 同表現(xiàn) ， 報道甚少 。本研究擬通過建 立壓力超負荷性心 肌肥 厚大 鼠模型 ， 從蛋 白水平 闡明 G P 1 3 0 與心室重構(gòu) 的關(guān) 系以及觀 察替米沙坦對二者的干預(yù)影 響， 并對 其作用機制進行討論。基層 醫(yī)學(xué)論壇 2 0 0 5 年

22、第 9 卷第 9 期 維普資訊 http://www.cqvip.com ■ 和 M B P明顯增 高( P < 0 ． 0 5 ) ； L V M I 和 R V M I 明顯增 加 ( P < 0 ． 0 5 ) ，說 明模型構(gòu)建成功 。 心室重構(gòu) 是多種心血管疾病 的獨立危險 因素， 腎素 一 血管 緊張素 一 醛 固酮 系統(tǒng) ( R A A ) 的激 活在 心室重構(gòu) 過程 中發(fā)揮 了重要作用。本實驗觀察到肥厚 組心肌

23、 中 A n g Ⅱ 含 量顯著增加且與 L V M I 高度相關(guān) ；替米沙坦 干預(yù)后 ， L V M I 顯著 降低伴隨心肌的 A n g Ⅱ 含量下 降。A n g Ⅱ 作為 R A A的重要效應(yīng) 肽與 A T 。 R結(jié) 合后 ， 激 活磷脂 酶產(chǎn)生多種磷脂來源 的第二信使 ，使心肌細胞內(nèi) C a 2 + 濃度增加 ， 使多種信號途徑被啟動， 通過原 癌基 因的高 度表達 ， 引起 心肌細胞 肥大和 間質(zhì)增生 ， 導(dǎo)致 心室 重 構(gòu)

24、[ 5 1 。經(jīng) T e l m i s a r t a n 干預(yù)后 ， 從而 在受體 水平有 效地 阻斷 了A n g Ⅱ 介導(dǎo)的肥大作用 ， 逆轉(zhuǎn) 了心室重 構(gòu)。G P 1 3 0 是一種酪氨酸蛋 白激酶受體 ， 分子量 為 1 3 0k D 。生 理條 件下 ， 對心肌細胞 的生長 、 發(fā)育 、 增 殖 、 分 化有重要作用舊；病理條件 下 ， 細胞 因子如 C T 一 1 可激活 G P 1 3 0 ， 被活化 的 G P 1

25、3 0從細胞漿轉(zhuǎn)位于細胞膜 ， 與細胞因子作用 ， 激活 J a n u s 酪氨酸蛋 白激 酶( J A K ) ／ 信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激 活子( S T A T 3 ) 信號通路 ， 引發(fā) 心室重 塑 t 7 ] 。本研 究顯示 ， 肥厚組 G P 1 3 0 表達 明顯增加 ， 且與 A n g Ⅱ 和 L VM l 呈 顯著正相關(guān) ， 本結(jié)果 與 I s h i k a w a 等噸 研究 結(jié)果 基本 一致 ， 提示在 壓力 超負

26、荷性 心肌肥厚 中 G P 1 3 0 信號通路發(fā) 生過 度激活 ， 且與 R A A激活密切相關(guān) ， 推測 G P 1 3 0 在心室重構(gòu) 的發(fā)生發(fā)展過程 中起到 了重要作用。 目前關(guān)于 G P 1 3 0 引起心室 重構(gòu)的確切機制尚不清楚 ， 可能 與壓力超負荷過程 中細胞因子 如 C T 一 1 基 因的過度 激活 ， 從 而使其下游 的 G P 1 3 0 表達上 調(diào)有 關(guān) 。本研究還顯示 ， 經(jīng) 藥物 干預(yù)后 的替米沙坦組 ，

27、 隨 L V M I 的減 輕和 A n g1 I 的降低 ， G P 1 3 0 蛋白表達 明顯下調(diào) ， 且 與二者呈顯著 正相 關(guān)。替米沙坦的上述作用機制 尚不清楚 ， 可能是 細胞因子 C T 一 1 受抑制 而間接地抑制 了其受體 G P 1 3 0 的激活或者 G P 1 3 0基因直接被抑制 ；推測替米沙坦從 受體水平徹底 阻斷 了 A n g Ⅱ的肥大作 用 ，從 而有效 地抑制 了 由 A n g Ⅱ 介 導(dǎo) 的細胞 因

28、子如 c T - 1 基 因的過度表達而間接引起 G P 1 3 0 表達上調(diào) 。本實驗通過 建立壓力負荷性 心肌肥厚大 鼠模 型 。 顯示 血流 動力 學(xué)和非 血流 動力學(xué) 因素 可能 均參 與了 心室重構(gòu) 的形 成 ；G P 1 3 0 在 心室重構(gòu) 過程 中的確切作 用以及 能被替 米沙坦 下調(diào) 的機制有待進一步研究 。參考文獻 1A o y a maT ， T a k h n o t oY， P e n n i c aD， e

29、ta 1 ． A u g m e n t e de x p r e s s i o no fc a r d i o t r o p h i n 一 1a n di t sr e c e p t o rc o m p o n e n t ， g p l 3 0 ， i nb o t hl e f ta n dr i g h tv e n t r i c l e sa f t e rm y o c a r d i a li n f a r

30、c t i o ni nt h er a t 【 J 】 ． JM o lC e l lC a r d i o l ，2 O O O ， 3 2 ( 1 0 ) ： 1 8 2 1 — 1 8 3 02P a n J ， F u k u d aK， K e da m aH， e ta 1． I n v o l v e me n to fg p l 3 0me d i a t e ds i g n a l i n gi np r e s

31、 s u r eo v e r l o a d - i n d u c e e da c t i v a t i o no ft heJ AK ／ S T A Tp a t h wa yi nr o d e n th e a r t ． He a r tVe s s e l s， 1 9 98 ， 1 3： 1 9 9 -2 083F u k u z a w aj ，B 0 0 zGW， Hu n tR A， e ta 1． C a r

32、 d i o t r op h i n - 1i n c r e a s e sa n g i o t e n s i o n g e nmRNAi nr a t c a r d i a cmy o c y t et hr o u g hS TAT- a n a u t o e r i n el 0 0 pf o rh y p e r t r o p h y ． Hy p e r t e n s i o n， 2 0 0 0， 3

33、5： 1 1 91 -1 1 9 64Oh k u s aT， Hi s a mo t u sY。 Ya n oM 。 e ta 1．A l t e r e dc a r d i a c me c h a n i s m a n ds a r c o p l a s m i cr e t i c u l u mf u n c t i o ni np r e s s u r e o v e r l o a d — i n d u

34、c e dP A ~ f d i a c h y p e r t r o p h yi nr a t JMo lC e l lC a r d i o l ， 1 9 9 7， 2 9： 2 7 7 - 9 4 25D o s w t a lD E ， Hu n tR A ， K u l eC E ， e ta 1． Mo l e c u l a rme c h a n i s mso fAn g i o t e n s i nI Ii

35、 nmo d u l a t i n gc a r d i a c f u n c t i o n ：i n t r a ca r d i a c e f e ct sa n ds i g n a lt r a n s d u c t i o np a t hy wa y s【 J ] ． JMo lC e l lC a r s i o l ， 1 9 9 7 ， 2 9 ： 2 8 9 3 - 3 9 0 26H e n i n

36、r i c hPC， B e h r ma a n nl , Mu l e rG， e ta 1． 1 n t e r l e u k i n - 6t y p ec y t o k i n es i g na l l i n gt h r o u g h t h eG P 1 3 0 ／ J a k ／ S T A Tp a t h w a y ． B i o c h e mJ ， 1 9 9 8 ， 3 3 4( p t2 ) ：

37、 2 9 7 - 3 1 47K u n i s d aK， N e g o r o S ， T o n eE ， e t a 1． S i g n a lt r a l ~ u c e ra n da c t i v a ~ro f~ a n s c f i p t i o n3i nt heh e a r tt r s n ~ u c e sn o to n l yah y p e r t r o p h i cs i g n a

38、 lb u tap r ot e c t i v es i g n a la g a i n s td o x o m b i c i n — i n d u c e dc a r d i o my o p a t h y ． P r e c Na ⅡAc a dS c iUS A 。 2 0 0 0。 9 7： 31 5 -31 98l s h i k a w aM ， S a t i oY， Mi y a mo t oY， e ta

39、 1 ． Ah e a r t - s p e c i f ici n c r e a s ei nc a r d i o t r o p h i n - I g e n e e x p r e s s i o np r e c e d e s t hee s t a b l i s h me n t o f v e n t r i c u l a rh y p e r t r o p h yi ng e n e t i c a l

40、l yh y p e r t e n s i v er a t s 【 J 】 ． JH y p e r t e n s ， 1 9 9 9 ， 1 7 0 ：8 0 7 。 8 1 6( 收稿 日 期 ： 2 0 0 5 — 0 6 - - 0 1 )■ 隨} 姻胰島素和慶大霉素治療糖尿病 皮 膚潰瘍 3 4 例體會 王愛然 侯春華 ( 文登市中心醫(yī)院 ， 山東 文登 2 8 4 4 0 0 )2 0 0 1 — 2 0 0 4 年

41、 ， 我科采用胰 島素 和慶大霉 素治療糖尿病 皮膚潰瘍 3 4 例 ， 效果滿意 。 現(xiàn)報告如下 。1臨床資料 本組患者有 3 4例 ， 男 2 0 例 ， 女 1 4 例 ； 年齡 4 98 0 歲 ， 平 均 6 5 ． 4歲。 潰 瘍部位 ： 足部 1 6 例 ， 骶尾部 1 8 例 。1 ． 1 治 療 先用生理鹽 水清潔創(chuàng)面 ， 抽取普通胰 島素 4u ， 以生理鹽水稀釋至 3m l 后加入 慶大霉素 8 萬 U均勻 滴于

42、創(chuàng)面上 ， 敷 以無菌紗布 ， 每 日 1 次 ， 1 0 天為一療程 。1 ． 2 結(jié) 果 一 個療 程后 ， 顯效 ( 創(chuàng)面滲 出基本 消 失 ， 有 明顯 肉芽組織生長 ， 潰瘍面積明顯縮小或潰瘍 面愈合 ) 2 8 例 。有效 ( 創(chuàng)面滲 出較前 減少 ， 有少許 肉芽組織生 長 ， 潰瘍 面積較 前縮小 ) 3 例 。無效 ( 創(chuàng) 面無 明顯 變化 ) 3 例 ， 總有效率 9 1 ． 2 ％。2 討論 糖尿病患者皮膚抵抗 力

43、差 ， 容易發(fā)生 潰瘍等并發(fā)癥 。由于高血糖 、高血脂可 以引起紅細胞 中糖 化血紅蛋 白的增加 。血小板 黏聚性加 強使血 液黏滯性 加大 ，造 成微循環(huán) 供血不 足 ， 所 以糖尿病皮膚潰瘍易反復(fù)感染 ， 經(jīng)久不愈 。 普 通胰 島素 兩條肽鏈組 成的一種 多肽激素 ， 能加速葡 萄糖 的無氧酵解 和 有氧氧化 ， 促進蛋 白質(zhì)合 成。局部外用普通胰 島素可使局 部 組織糖含量降低， 促進創(chuàng)面愈合。作者簡介 ： 王愛然 ， 4 2