審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(iit)的認識

1、審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT)的認識楊志敏,主任藥師，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心臨床審評一部隨著藥物研發(fā)全球化趨勢的加劇和我國藥物創(chuàng)新能力的不斷增強，近年來在我國開展的臨床研究數(shù)量呈遞增趨勢。據(jù)統(tǒng)計，2005 －2010 年我國共有 1 999 項臨床研究在美國 Clinical Trials．Gov 進行注冊，其中 2005 年為 144 個，2006 年為 198 個，2007 年為 278 個，2008

2、年為 368 個，2009 年為 466個，2010 年為 545 個，登記的研究中大部分為研究者或?qū)W術(shù)機構(gòu)發(fā)起的臨床研究(investigator-initiatedclini-cal trial，IIT)。從總體數(shù)量分析，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，由研究者發(fā)起的各類研究已開始占有越來越重要的地位。另一方面，由于越來越多的臨床單位參與或主導(dǎo)高水平的國際多中心研究，如 IPASS 研究、INTEREST 研究、EACH 研究，

3、獲得國際學(xué)術(shù)界和同行的高度認可，更加激發(fā)了國內(nèi)研究者開展臨床研究的熱情，從而不斷探索和研究更多更好的治療方案，獲得更加充分和科學(xué)的研究數(shù)據(jù)，通過循證醫(yī)學(xué)方法提升臨床治療水平，為患者帶來更多臨床獲益。目前我國對研究者發(fā)起的臨床研究的認識和監(jiān)管工作剛剛起步，研究和借鑒國外的管理模式是現(xiàn)階段必要的工作。為此，本文就歐美等國家和地區(qū)研究者發(fā)起研究的相關(guān)情況進行概要性介紹，力求為制定和完善我國的相關(guān)法律法規(guī)體系，提高我國研究者發(fā)起研究的管理水平和

4、研究質(zhì)量發(fā)揮一定作用。IIT 是指由研究者申請發(fā)起的一個或一系列臨床研究。其與制藥公司發(fā)起的臨床研究最大區(qū)別在于，IIT 中制藥公司不承擔(dān)主導(dǎo)角色和申辦者職責(zé)，僅直接或間接提供試驗藥、對照藥或部分經(jīng)費。其研究范圍常常是制藥企業(yè)申辦的研究(industry-sponsoredtrial，IST)未涉及的領(lǐng)域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。研究者發(fā)起的臨床研究與制藥企業(yè)發(fā)起的臨床研究并行，互為補充，才能更好地推進藥物

5、研究的深度和廣度，更多地獲得研究數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)。各國研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)管現(xiàn)狀1.美國 美國 FDA 將臨床研究分為新藥臨床試驗(investigational new drug，IND)和非注冊臨床試驗(Non-IND)。IND 試驗需在獲得 FDA 許可并經(jīng)機構(gòu)審查批準(zhǔn)后方可開始，并在 FDA 的監(jiān)管下開展；Non-IND試驗只需通過機構(gòu)審查批準(zhǔn)，即可在研究所在中心監(jiān)管下開展，并不需要另行通知 FDA。該體系下，IIT

6、 也被分為 IND-IIT 和 Non-IND-IIT，IND-IIT 需遞交 IND 申請；Non-IND-IIT 研究的發(fā)起和實施不受 IND 法規(guī)約束，無需向 FDA 申報，但需要通過機構(gòu)審查后進行，由大學(xué)和醫(yī)院等學(xué)術(shù)機構(gòu)自行管理，知情同意過程符合美國聯(lián)邦法規(guī) 21 CFR 56 和 50，并且在美國進行的試驗需要在Clinical Trials．gov 上注冊。在該模式下，Non-IND 試驗得到的數(shù)據(jù)一般情況下不能用于申報注冊

7、。IIT 包括上市后說明書內(nèi)使用的研究、上市后超說明書使用的研究以及新藥研究。其中上市后說明書內(nèi)使用的研究為 Non-IND-IIT；上市后超說明書使用的研究需首先判斷是否符合豁免 IND，如符合，則不需要遞交 IND 申請。新藥研究即 IND-IIT，其申報監(jiān)管均需按照 FDA 的相關(guān)要求進行。對于試驗用藥為已上市藥品的臨床研究，豁免 IND 需滿足以下所有條件：①試驗不為申請新適應(yīng)癥提供支持或為藥品說明書的重大改動提供依據(jù)。②試驗不

8、為處方藥廣告中重大改動提供支持。③試驗不涉及給藥途徑、劑量、受試人群或者其他顯著增加用藥風(fēng)險的因素。④試驗操作符合 21 CFR 50 和 56 部分關(guān)于機構(gòu)審查委員會和知情同意的條款。⑤試驗按照§ 312． 7 規(guī)定(研究性新藥的推廣與收費) 執(zhí)行。以上均應(yīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理總局遞交新藥試驗申請，批準(zhǔn)后在 CFDA 的監(jiān)督下實行并定期提交相關(guān)研究資料。其他不增加受試者用藥風(fēng)險、或用藥風(fēng)險已有文獻或臨床實踐支持的 IIT，

9、可以通過研究者所在機構(gòu)學(xué)術(shù)專業(yè)委員會和倫理委員會審評批準(zhǔn)后，并在上述機構(gòu)的監(jiān)管下進行。國內(nèi)一些機構(gòu)對于 IIT 的申請流程及監(jiān)管也有詳細規(guī)定，如中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院制定了《研究者發(fā)起的臨床研究暫行管理辦法》，中山大學(xué)腫瘤防治中心制定了《研究者發(fā)起的臨床試驗運行管理制度和流程》等。以上《管理辦法》或《管理制度和流程》均以 GCP 規(guī)范為基礎(chǔ)，內(nèi)容涉及申請流程、數(shù)據(jù)管理、是否接受制藥企業(yè)資助等多個方面，以保證研究的科學(xué)性和受

10、試者的權(quán)益。對于 IIT 數(shù)據(jù)的使用，CFDA 頒布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，高質(zhì)量的 IIT 結(jié)果也可以作為支持批準(zhǔn)增加新適應(yīng)癥的重要參考，但須滿足以下要求：臨床研究機構(gòu)應(yīng)具有國家有關(guān) GCP 法規(guī)要求的相應(yīng)資質(zhì)并有豐富的臨床研究經(jīng)驗；主要研究者(principalinvestigator，PI)也應(yīng)具有國家有關(guān) GCP 法規(guī)要求的相應(yīng)資質(zhì)和豐富的臨床研究經(jīng)驗，并在同行評議中獲得較高學(xué)術(shù)地位；提供的資料應(yīng)包

11、括倫理委員會批件、詳細的方案、研究數(shù)據(jù)(例如：病例記錄表，CRF)、臨床研究報告和統(tǒng)計分析報告；該研究應(yīng)有嚴格、規(guī)范的質(zhì)量管理體系，監(jiān)查、稽查程序和記錄。EACH 研究結(jié)果支持奧沙利鉑上市后研究用于肝癌適應(yīng)癥的申請就是一個成功的案例。5.小結(jié)IIT 是藥物全生命周期中的重要研究內(nèi)容，也是促進對藥物和治療方法新認識的重要手段之一。對于此類研究的管理法規(guī)既要確保研究的科學(xué)性和受試者的利益不受侵害，又要具備一定的靈活性，從而充分調(diào)動研究者的積

12、極性，開展高質(zhì)量、高水平的臨床研究，從而轉(zhuǎn)化科研學(xué)術(shù)成果進一步促進藥物研發(fā)。目前各國針對 IIT 的管理法規(guī)和模式有很大差異，但總體呈現(xiàn)出依據(jù)研究對受試者的風(fēng)險大小進行分類、或按照藥品上市許可和已有醫(yī)療實踐狀況進行風(fēng)險分層管理的趨勢，兼顧科學(xué)和倫理，平衡促進和監(jiān)管。值得借鑒的是，各國的臨床研究協(xié)作組等學(xué)術(shù)機構(gòu)也在 IIT 的監(jiān)管中發(fā)揮了重要作用，以美國、歐洲為例，各個協(xié)作組本身設(shè)有臨床研究監(jiān)管體系，不僅保證了臨床研究的質(zhì)量，還為研究者提