藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)論文外文翻譯--fgf家族生物學(xué)，病理生理學(xué)和治療學(xué)簡述

1、中文 中文 1.8 萬字 萬字出處： 出處：Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 235-253.本科畢業(yè)論文(設(shè)計)外文翻譯譯文： 譯文：FGF 家族：生物學(xué)，病理生理學(xué)和治療學(xué)簡述 家族：生物學(xué)，病理生理學(xué)和治療學(xué)簡述The

2、FGF family: biology, pathophysiology and therapy摘要： 摘要：成纖維細(xì)胞生長因子家族（FGFs）中的各個因子調(diào)控著一系列的發(fā)育過程，包括腦的發(fā)育、肢體的分化和軀干的形成。研究者已經(jīng)對 FGFs 在促有絲分裂、細(xì)胞的保護和促血管生成方面的作用進(jìn)行了探索。最近，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了在膽汁酸、葡萄糖和磷酸鹽平衡過程中起內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的 FGF19 亞家族所具有的重要功能，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對該家族在藥理

3、學(xué)方面應(yīng)用潛力的巨大興趣。本綜述探討了使用重組 FGFs 和小分子成纖維細(xì)胞生長因子受體激酶抑制劑治療癌癥和心血管疾病等傳統(tǒng)的應(yīng)用方法和新發(fā)現(xiàn)的 FGFs 在治療代謝綜合征及堿性磷酸酶過少癥等疾病方面所具有的潛力。前言： 前言：根據(jù)不同的序列同源性和系統(tǒng)發(fā)育的規(guī)律可將哺乳動物的 18 種成纖維細(xì)胞生長因子（ FGF1 - FGF10 和 FGF16 ， FGF23 ）分為 6 亞家族：FGF1 和 FGF2； FGF3，F(xiàn)

4、GF7，F(xiàn)GF10，F(xiàn)GF22；FGF4，F(xiàn)GF5 和 FGF6 ；FGF8，F(xiàn)GF17 和 FGF18；FGF9，F(xiàn)GF16和 FGF20 和 FGF19，F(xiàn)GF21 和 FGF231。部分已編號的“FGFs”并未被分配到任意亞家族中，其中包括成纖維細(xì)胞生長因子同源因子（以往被稱為 FGF11－FGF14） 。這些因子具有和 FGF 家族很高的序列同源性，但沒有激活成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs）的能力，因此不被規(guī)類為成纖維細(xì)胞

5、生長因子家族中的成員 2（纖維細(xì)胞生長因子同源因子的詳細(xì)介紹請參見方框 1） ；FGF15 是小鼠體內(nèi)的人類 FGF19的同源蛋白（即人類 FGF19＝小鼠 FGF15） 。FGFs 被公認(rèn)為一種旁泌因子，在胚胎發(fā)育過程種的組織和器官形成中起重要作用：前 5 各亞家族的 FGF 生長因子屬于這一類。與此相對的，最近人們證明了 FGF19，F(xiàn)GF21 和 FGF23 亞家族起內(nèi)分泌激素的功能，如對膽汁酸，膽固醇，葡萄糖，維生素 D 和磷酸

6、鹽內(nèi)穩(wěn)調(diào)節(jié)器的作用，這種作用的發(fā)生主要依賴于靶向組織中 klotho 蛋白質(zhì)的存在。與成纖維細(xì)胞生長因子信號異常相關(guān)的人類疾病早有報道。發(fā)揮異常調(diào)控作了連續(xù)的正電性表面區(qū)域。相對的，F(xiàn)GF19、FGF21 和 FGF23 亞家族的 HBS 包含由β1 - β2 折疊和 β10 - β12 區(qū)域形成的隆起，使 HSGAG 和 FGFs 核心骨干的親和力降低，并導(dǎo)致這個亞家族的獨特的內(nèi)分泌特點。FGFRs FGFRs：FGF 配體通過結(jié)合和

7、激活酪氨酸激酶受體家族發(fā)揮作用，這一過程需要HSGAG 的參與。FGFR 家族有四種受體基因（FGFR1 - FGFR4）編碼受體，所編碼受體由三個免疫球蛋白樣區(qū)域（D1、D2 和 D3 區(qū)）、單通過（single-pass）跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶域構(gòu)成。FGFRs 存在一段富含酸性氨基酸和絲氨酸的序列，位于 D1 區(qū)和 D2 區(qū)之間，成為酸盒（acid box）。FGFRs 細(xì)胞外功能區(qū)的 D2 區(qū)和D3 區(qū)是 FGF 的結(jié)合區(qū)域

8、，而 D1 區(qū)和酸盒可以發(fā)揮自動抑制 FGF 和 FGFR 結(jié)合的作用（圖 2A）。通過外顯子跳躍刪除 FGFR1、 FGFR3 中的 D1 域和（或）酸盒，使FGFR 形成不同的異構(gòu)體。在 FGFR1–3 的 D3 區(qū)后半部分的選擇性剪接產(chǎn)生 b 型（FGFR1b – 3b）和 c 型（FGFR1c – 3c）異構(gòu)體, 這些異構(gòu)體具有特殊的 FGF 結(jié)合性質(zhì)，主要存在于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞。上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞含有不用的FG

9、FR 異構(gòu)體。每種 FGF 都要結(jié)合上皮或間充質(zhì)細(xì)胞的 FGFRs ，而 FGF1 比較特殊，可同時作用兩種剪切異構(gòu)體。HSGAGs 和受體配體二聚體結(jié)合后，激活 FGFR 的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域，通過轉(zhuǎn)磷酸作用激活酪氨酸環(huán)路，環(huán)路的磷酸化在酪氨酸 C 末端磷酸化后形成，然后激酶插入到近膜區(qū)。主要的 FGFR 胞內(nèi)作用底物是磷脂酶 C（PLA）FRS1 和 FRS2（FGFR 作用底物 2）。FGFR 的 C 末端的固有酪氨酸（在 FGF

10、R1 中，該酪氨酸為Y766）磷酸化，產(chǎn)生一個 PLCγ的 SH2 區(qū)結(jié)合位點，這一過程需要 PLCγ的磷酸化和激活。相對的，F(xiàn)RS2 由 FGFR 的近膜區(qū)組成。FRS2 的磷酸化是 MAPK 通路（Ras–mitogen-activated protein kinase）和 phosphoinositide 3-kinase–Akt 通路激活必需的。FGFs 也可通過 FGF-FGFR 復(fù)合物激活的胞吞作用在細(xì)胞核和細(xì)胞液中，作為內(nèi)

11、源性配體發(fā)揮作用。FGF-FGFR FGF-FGFR特異性： 特異性：FGF-FGFR結(jié)合的特殊性在于其受到18種FGFs和7種主要FGFRs（FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c,、FGFR3b、 FGFR3c 和FGFR4）基本序列的差異性的影響，F(xiàn)GFs、FGFRs和HSGAGS三者的復(fù)合物的空間關(guān)系只是短暫存在。FGFRs的剪切異構(gòu)體具有組織特異性：FGFRb異構(gòu)體在上皮組織中表達(dá)，F(xiàn)GFRc異構(gòu)體在間充質(zhì)細(xì)胞

12、組織中表達(dá)。FGF即可在上皮組織中表達(dá)也可在間充質(zhì)細(xì)胞組織中表達(dá)，通常選擇與之相反的組織的受體作用。一般來說，上皮組織中表達(dá)的FGFs會激活間充質(zhì)細(xì)胞中的FGFR，反之亦然。FGF1比較特殊，與同一種FGFR的b、c異構(gòu)體都可結(jié)合。FGFs過量表達(dá)會引起結(jié)合特性的異常，從而產(chǎn)生生理學(xué)病癥，如在癌癥中FGFs過量表達(dá)。FGF1、FGF2、FGF8和FGF10及其同家族FGFRs的研究發(fā)現(xiàn)了FGF的N末端和β1折疊長度的差異（FIG.1b）