蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

1、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系（The relationship between protein structure and function）摘要 蛋白質(zhì)特定的功能都是由其特定的構(gòu)象所決定的，各種蛋白質(zhì)特定的構(gòu)象又與其一級結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。天然蛋白質(zhì)的構(gòu)象一旦發(fā)生變化，必然會影響到它的生物活性。由于蛋白質(zhì)的構(gòu)象的變化引起蛋白質(zhì)功能變化，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂癥，當(dāng)然也能引起生物體對環(huán)境的適應(yīng)性增強(qiáng)！現(xiàn)而今關(guān)于蛋白質(zhì)功能研究還有待發(fā)展，一門新興學(xué)

2、科正在發(fā)展，血清蛋白組學(xué)，生物信息學(xué)等！本文僅就蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與其功能關(guān)系進(jìn)行粗略闡述。關(guān)鍵詞：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；折疊/功能關(guān)系；蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂癥；分子伴侶Keywords：protein structure；fold／function relationship；protein conformational disorder；molecular chaperons雖然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與生物功能的關(guān)系比序列與功能的關(guān)系更加緊密，但結(jié)構(gòu)與功能的這種關(guān)

3、聯(lián)亦若隱若現(xiàn)，并不能排除折疊差別懸殊的蛋白質(zhì)執(zhí)行相似的功能，折疊相似的蛋白質(zhì)執(zhí)行差別懸殊功能的現(xiàn)象的存在。無奈，該領(lǐng)域仍不得不將 100 多年前 Fisher 提出的“鎖一鑰匙”模型(“l(fā)ock—key”model)和 50 多年前 Koshand 提出的誘導(dǎo)契合模型(induce fitmodel)作為蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)功能的理論基礎(chǔ)。這 2 個略顯粗糙的模型只是認(rèn)為蛋白質(zhì)執(zhí)行功能的部位局限在結(jié)構(gòu)中的一個或幾個小區(qū)域內(nèi)，此類區(qū)域通常是蛋白質(zhì)表

4、面上的凹洞或裂隙。這種凹洞或裂隙被稱為“活性部位(active site)” 或“別構(gòu)部位（fallosteric site） ” ，凹陷部位與配體分子在空間形狀和靜電上互補(bǔ)。此外，在酶的活性部位中還存在著幾個作為催化基團(tuán)(catalyticgroup)的氨基酸殘基。對蛋白質(zhì)未來的研究應(yīng)從實(shí)驗基本數(shù)據(jù)的歸納和統(tǒng)計入手，從原始的水平上發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的潛藏機(jī)制【1】 。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究主要是以力求刻畫蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)的幾何學(xué)為基礎(chǔ)

5、的。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)既非規(guī)則的幾何形，又非完全的無規(guī)線團(tuán)(randomcoil)，而是有序(α一螺旋和β一折疊)與無序(線團(tuán)或環(huán)域 loop)的混合體。理解蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的技巧是將結(jié)構(gòu)簡化，只保留某種幾何特征或拓?fù)淠Ｊ?，并將其?shù)字化。探求數(shù)字中所蘊(yùn)含的規(guī)律，且根據(jù)這一規(guī)律將蛋白質(zhì)進(jìn)行分類，再將分類的結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行比較，以檢驗蛋白質(zhì)抽象結(jié)構(gòu)的合理性。如果一種對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的簡化、比較和分類能與蛋自質(zhì)的功能有較好地對應(yīng)關(guān)系，那么這就是一

6、種對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的有價值的理解。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，多種弱力(氫鍵、范德華力、靜電相互作用、疏水相互作用、堆積力等)和可逆的二硫鍵使多肽鏈折疊成特定的構(gòu)象。從某種意義上說，共價鍵維系了蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)；主鏈上的氫鍵維系了蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)；而氨基酸側(cè)鏈的相互作用和二硫橋維系著蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)。亞基(subunit)內(nèi)部的側(cè)鏈相互作用是構(gòu)象穩(wěn)定的基礎(chǔ)，蛋白質(zhì)鏈之間的側(cè)鏈的相互作用是亞基組裝(四級結(jié)構(gòu))的基礎(chǔ)，而蛋白質(zhì)中側(cè)鏈與配體基團(tuán)問的相互作用是蛋

7、白質(zhì)行使功能的基礎(chǔ)。牛胰核糖核酸酶(RNase)變性和復(fù)性的實(shí)驗是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的很好例證。蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)遭到破壞；，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的理比性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的變化，這就是蛋白質(zhì)變性。變性的蛋白質(zhì)，只要其一級結(jié)構(gòu)仍然完好，可在一定條件下恢復(fù)其空間結(jié)構(gòu)，隨之理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)也可重現(xiàn)，這被稱為復(fù)性。RNase 是由 124 個氨基酸殘基組成的一條肽鏈，分子中 8 個半胱氨酸的巰基構(gòu)成 4 對二硫鍵，進(jìn)而形成具有一定空間構(gòu)象的活性蛋白質(zhì)。

8、天然 RNase 遇尿素和β巰基乙醇時發(fā)生變性，其分子中的氫鍵和 4 個二硫鍵解開，嚴(yán)密的空間結(jié)構(gòu)遭破壞，喪失了生物學(xué)活性，但一級結(jié)構(gòu)完整無損。若去除尿素和β巰基乙醇，RNase 又可恢復(fù)其原有構(gòu)象和生物學(xué)活性。RNase 分子中的 8 個巰基若隨機(jī)排列成二硫鍵可有 105 種方式。有活性的 RNase 只是其中的一種，復(fù)性時之所有涉及 PCD 的蛋白質(zhì)都是一級結(jié)構(gòu)不變而二級結(jié)構(gòu)或三級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這些蛋白質(zhì)各不相同 在序列和結(jié)構(gòu)上都沒

9、有任何同源性。但是這些發(fā)生聚集的錯誤折疊蛋白質(zhì)都具有極其穩(wěn)定的β 折疊構(gòu)象。β折疊是致病的錯誤折疊蛋白質(zhì)中最常見的一種構(gòu)象。同一蛋白質(zhì)或不同蛋白質(zhì)的 β折疊片之間通過肽鍵的氨基（—NH）和羰基（—CO）形成氫鍵。這種結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，在患 PCD 的個體組織中錯誤折疊的蛋白質(zhì)以這種方式相互交聯(lián)，形成不溶性纖維狀聚集體（insoluble fibril-like aggregates） 。蛋白質(zhì)功能被研究得最為詳細(xì)的當(dāng)推酶蛋白(enzyme

10、 protein)，酶委員會(enzyme committee，EC)對酶的 4 個層次的分類是迄今最完備的蛋白質(zhì)功能分類系統(tǒng)。每個酶都能用一個 EC 數(shù)(EC number)來表示。目前研究的蛋白質(zhì)主要是：（1）大豆分離蛋白：是大豆的重要組成部分,含有大量活性基團(tuán),具有可再生、可生物降解等優(yōu)點(diǎn),可以成為制備環(huán)境友好材料的主要原料。由于大豆分離蛋白的組成和構(gòu)象會對其功能特性產(chǎn)生明顯的影響,因此對其結(jié)構(gòu)和性能之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)的研究無疑

11、會對材料學(xué)家在今后開發(fā)出新型的具有優(yōu)異性能的大豆蛋白材料具有相當(dāng)?shù)膸椭?0】 。（2）熱激蛋白：是一類在有機(jī)體受到高溫等逆境刺激后大量表達(dá)的蛋白,是植物對逆境脅迫短期適應(yīng)的必需組成成分,對減輕逆境脅迫引起的傷害有很大的作用·有機(jī)體在受到逆境脅迫后,體內(nèi)變性蛋白急劇增加,熱激蛋白可以與變性蛋白結(jié)合,維持它們的可溶狀態(tài),在有 Mg2+和 ATP 的存在下使解折疊的蛋白質(zhì)重新折疊成有活性的構(gòu)象【7】 。（3）脂筏是膜脂雙層內(nèi)含有特

12、殊脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的微區(qū).小窩是脂筏的一種類型,由膽固醇、鞘脂及蛋白質(zhì)組成,以小窩蛋白為標(biāo)記蛋白.脂筏的組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有利于蛋白質(zhì)之間相互作用和構(gòu)象轉(zhuǎn)化,可以參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞蛋白質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn).一些感染性疾病、心血管疾病、腫瘤、肌營養(yǎng)不良癥及朊病毒病等可能與脂筏功能紊亂有著密切的關(guān)系【8】.通過研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的功能與蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的關(guān)系要比與氨基酸序列的關(guān)系更為密，二級結(jié)構(gòu)擺動與實(shí)現(xiàn)特定功能的結(jié)構(gòu)同樣有密切的關(guān)系，不同尺度的各種蛋白質(zhì)運(yùn)動對實(shí)