人類冠狀病毒oc43(hcovoc43)輔助蛋白ns12.9的生理功能和分子機(jī)制研究

1、蘇州大學(xué)學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所提交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不含其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不含為獲得蘇州大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位證書而使用過(guò)的材料。對(duì)本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人承擔(dān)本聲明的法律責(zé)任。論文作者簽名： 日期：塑! 蘭：! ! ：塹人類冠狀病毒O c 4 3 ( H c o V ．O c

2、4 3 ) 輔助蛋白n s l 2 ．9 的生理功能和分子機(jī)制研究 中文摘要中文摘要冠狀病毒( C o v s ) 是具有包膜的，單股正鏈R N A 病毒。冠狀病毒在自然界中分布廣泛，在人、哺乳類和鳥(niǎo)類中都存在，通常造成呼吸道和胃腸道的感染疾病，但某些物種的冠狀病毒也能夠?qū)е赂闻K或神經(jīng)系統(tǒng)感染，由此可知冠狀病毒是一種在臨床醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中都應(yīng)受到重視的致病病毒。雖然人類冠狀病毒早在十九世紀(jì)六十年代就已被發(fā)現(xiàn)，但是直到2 0 0 3 年高致

3、病性S A R S 冠狀病毒( S A R S ．C o V )的全球大流行，人類冠狀病毒的研究才受到廣泛關(guān)注和重視。冠狀病毒基因組除了編碼結(jié)構(gòu)蛋白外( 如r e p l i c a s e 、S 、E 、M 和N ) ，在其結(jié)構(gòu)基因之間還穿插著一系列的輔助蛋白基因。冠狀病毒輔助蛋白具有病毒毒株特異性，其輔助蛋白基因個(gè)數(shù)從最少的一個(gè)( H C o V ．N L 6 3 ) 到最多的八個(gè)( S A R S —C o V ) 。有趣的是，有

4、且只有一個(gè)輔助蛋白基因是在所有冠狀病毒中都存在的，那就是在S 與E 基因之間的輔助蛋白基因，我們稱之為S N E 基因?？紤]到S N E 基因的這一特異性，我們推測(cè)其在冠狀病毒感染過(guò)程中可能發(fā)揮著重要的、保守的功能。我們實(shí)驗(yàn)室之前的工作發(fā)現(xiàn)了S A R S ．C o v 的s N E 蛋白3 a 具有病毒離子通道的功能，并通過(guò)某種未知的機(jī)制來(lái)調(diào)控病毒的增殖。病毒離子通道蛋白是一類病毒編碼的小分子疏水性蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)在多種R N A 病

5、毒和D N A 病毒中都能編碼表達(dá)，如甲型流感病毒的M 2 蛋白、人類免疫缺陷病毒I 型的v p u 蛋白和J C 多瘤病毒的a 盟o p m t e i n 蛋白等。病毒離子通道蛋白具有一些分子共性，包括膜定位、同源寡聚化和離子通道活性等。病毒離子通道蛋白插入到宿主細(xì)胞膜上會(huì)形成親水性孔道，介導(dǎo)一些離子或者小分子通過(guò)，改變細(xì)胞的生理穩(wěn)態(tài)，從而有助于病毒感染生活周期的多個(gè)階段的有利進(jìn)行?？紤]到病毒離子通道蛋白對(duì)病毒感染的重要性，病毒離子

6、通道蛋白無(wú)疑是一個(gè)非常有應(yīng)用前景的抗病毒治療靶點(diǎn)。目前，已有公司開(kāi)發(fā)出一些針對(duì)病毒離子通道蛋白的離子通道抑制劑作為抗病毒藥物，并進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。此外，基于病毒離子通道蛋白缺失突變病毒來(lái)開(kāi)發(fā)減毒疫苗也是一個(gè)非常有前景的選擇。人類冠狀病毒0 C 4 3 ( H C o V - O C 4 3 ) 是在上世紀(jì)6 0 年代從一位普通感染病人中分離出來(lái)的。除了是普通感冒的主要病原體之一，H C o V - O C 4 3 感染免疫低下病人或老人時(shí)