漿細(xì)胞疾病

1、漿 細(xì) 胞 疾 病,漿細(xì)胞疾病,多發(fā)性骨髓瘤孤立性漿細(xì)胞瘤Waldenstrom’s 巨球蛋白血癥重鏈病原發(fā)性淀粉樣變 (AL type)意義未明的單株峰丙種球蛋白病,多 發(fā) 性 骨 髓 瘤,腫瘤性漿細(xì)胞疾病 單克隆 B 細(xì)胞 分泌免疫球蛋白年齡常>50歲男性>女性 (3:2)美國(guó)黑人 > 高加索人 (2:1)發(fā)病率 – 每年13,800 新發(fā)病例死亡率 – 每年10,900 例,多 發(fā) 性 骨

2、髓 瘤,漿細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白IgG 55%, IgA 25%, 輕鏈 15%IgD, IgE, IgM 不常見(jiàn)血清蛋白電泳上單株峰 M 蛋白( > 5g/L )輕鏈分泌至尿中Bence Jones 蛋白,臨床表現(xiàn),常見(jiàn)表現(xiàn)骨痛和病理性骨折貧血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒細(xì)胞減少引起感染腎功能損傷少見(jiàn)表現(xiàn)急性高鈣血癥全身性高粘滯性綜合征神經(jīng)系統(tǒng)病變淀粉樣變凝血改變,臨 床 表 現(xiàn),骨

3、痛: 70%由于活動(dòng)引起骨痛病理性骨折由骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生OAF激活破骨細(xì)胞引起易感染因素:低球蛋白血癥. 如不包括M 蛋白抗原抗體反應(yīng)差 , 中性粒細(xì)胞功能異常Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits,臨 床 表 現(xiàn),腎功能衰竭: 25%多種因素導(dǎo)致高鈣血癥, 高尿酸血癥, 反復(fù) 感染輕鏈產(chǎn)生的腎小管損傷2 型遠(yuǎn)曲小管受損,

4、 非選擇性蛋白尿貧血: 80%正細(xì)胞正色素性貧血骨髓病性; 由骨髓瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的抑制作用.僅在晚期病例中白細(xì)胞/血小板減少.,Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.,Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fracture,Protein Electropheresis (PEP):,,Apply

5、serum or urine,,,,,Stain,,Scan,,,proteins separated according to charge and size,,,正常血清蛋白電泳,?1,?2,?,?,白蛋白,,Tracing of serum protein electrophoresis - abnormal,Albumin,,?1,?2,?,?,M spike,,Stained gelimage,,Patien

6、t #1 stain,,,,#1 scan,,,2例多發(fā)性骨髓瘤患者血清蛋白電泳,Patient #2 stain,#2 scan,,,,,1.正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高癥 3.單克隆峰 4. 尿中Bence Jones 蛋白,產(chǎn)生 M 蛋白的疾病,穩(wěn)定產(chǎn)物意義未明的單株峰丙種球蛋白病 冒煙型多發(fā)性骨髓瘤? 進(jìn)展性產(chǎn)物 多發(fā)性骨髓瘤 (IgG, IgA,輕鏈型, IgD, IgE) 漿細(xì)胞白血病 骨孤立

7、性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 Waldenström‘s 巨球蛋白血癥 (IgM) 慢性淋巴細(xì)胞白血病; 惡性淋巴瘤 原發(fā)性淀粉樣變 ; 輕鏈病非腫瘤性疾病 – 肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病,M 蛋白,M 蛋白量 ---- 腫瘤負(fù)荷指標(biāo)可能是蛋白分子整個(gè)部分或一部分 IgA > IgD,Plasma cell myeloma - lytic lesions in the

8、skull,Plasma cell myeloma - collapse of vertebral body,Plasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula,外 周 血 涂 片,多發(fā)性骨髓瘤 – 骨髓活檢,多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片 – 低倍鏡,多發(fā)性骨髓瘤骨髓涂片 – 高倍鏡,細(xì)胞漿免疫球蛋白染色,Kappa,lambda,多發(fā)性骨髓

9、瘤的診斷,至少 一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn) 或者三項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn) 伴有癥狀、病情進(jìn)展的患者,多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn)骨髓中漿細(xì)胞增多 >30%組織活檢中漿細(xì)胞瘤血清蛋白電泳中出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白峰 IgG >3.5 g/dL; IgA >2.0 g/dL; 尿

10、中kappa 或 lambda 輕鏈>1.0 g/24hr,多發(fā)性骨髓瘤病理學(xué)改變,骨髓 涂片中有不典型的漿細(xì)胞包括細(xì)胞漿內(nèi)和細(xì)胞核內(nèi)改變細(xì)胞遺傳學(xué)多項(xiàng)和不同類型的染色體異常白細(xì)胞介素6 (IL-6) 介導(dǎo)的作用破骨細(xì)胞激活,多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)Kyle RA et al Brit J haematol 2003;,血清和/或尿中有副蛋白骨髓中克隆性漿細(xì)胞骨髓瘤 – 相關(guān)器官或組織損傷,多發(fā)性骨髓瘤 –

11、相關(guān)的器官損傷,血清鈣升高 (> 2.7 mmol/l)腎功能不全 (血清肌酐 > 180mmol/l)貧血 (Hb 低于正常水平2 g/dl 或 < 10 g/dl)骨骼的損害: 溶骨性或穿鑿樣改變或病理性骨折其他: 高粘滯癥狀, 淀粉樣變, 復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染,多發(fā)性骨髓瘤 -- 治療,當(dāng)今還不能治愈中數(shù)生存期 3 ~ 4 年化療烷化劑和糖皮質(zhì)激素骨髓移植自體骨髓移植同種異基因骨髓移植,多發(fā)性骨髓

12、瘤診斷最低標(biāo)準(zhǔn),骨髓中或漿細(xì)胞瘤活檢標(biāo)本中>10% 漿細(xì)胞 骨髓瘤的臨床表現(xiàn) 加上以下至少一項(xiàng): 血清 M 帶 (IgG >30 g/l; IgA >20 g/l) 尿 M 帶 (Bence Jones 蛋白尿) 骨骼上有溶骨性病灶,多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后,不良預(yù)后因素細(xì)胞遺傳學(xué):染色體11號(hào)和13號(hào)異常beta-2 微球蛋白 > 2,5 ug/ml,多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療,是否

13、需要治療?對(duì)于某個(gè)個(gè)體, 什么是最佳治療?了解常規(guī)化療的作用了解大劑量化療的作用維持治療的策略復(fù)發(fā)時(shí)挽救治療,是否需要治療?,意義未明的單株峰丙種球蛋白病– no無(wú)癥狀 (冒煙型) 骨髓瘤 – no多發(fā)性骨髓瘤 - yes,治 療 目 標(biāo),止痛水化高鈣血癥腎功能損傷感染局部放射治療化學(xué)治療預(yù)防將來(lái)骨折,多發(fā)性骨髓瘤: 初期化療的選擇,馬爾法蘭和強(qiáng)的松C-weeklyVAD 或 VAD-樣方

14、案聯(lián)合化療,馬爾法蘭,1960年來(lái)首選治療一般與強(qiáng)的松聯(lián)合, 每4-6 周口服4天對(duì)>65 歲的患者治療保持指標(biāo)在正常水平,,,多發(fā)性骨髓瘤: 有效的化療藥物,烷化劑馬爾法蘭環(huán)磷酰胺Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺)卡氮芥長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春新堿蒽環(huán)類阿霉素去甲氧柔紅霉素糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松龍地塞米松,聯(lián)合化療方案,VMCP/VBAP長(zhǎng)春新堿, 馬爾法蘭, 環(huán)磷酰胺, 卡氮芥, 阿霉素和強(qiáng)的

15、松VBMCP (M-2)長(zhǎng)春新堿,卡氮芥, 馬爾法蘭, 環(huán)磷酰胺和強(qiáng)的松ABCM阿霉素,卡氮芥,環(huán)磷酰胺和馬爾法蘭,聯(lián)合化療 – 總結(jié),Meta-分析提示聯(lián)合化療并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)大樣本臨床試驗(yàn)提示聯(lián)合化療:在老年人中毒性更大在年輕人中獲得更高有效率在晚期疾病中可能獲得更高療效,C-weekly,單藥環(huán)磷酰胺比馬爾法蘭較少骨髓抑制每周劑量200 - 500mg/m2能夠達(dá)到長(zhǎng)久的部分緩解,VAD 方案,長(zhǎng)春新堿和阿霉

16、素連續(xù)輸注 4 天 地塞米松口服 4 天60-80% 總有效率10-25% 完全緩解率快速有效: 12 周對(duì)干細(xì)胞無(wú)毒性,大劑量化療和自體干細(xì)胞移植,起始治療有效后動(dòng)員和采集干細(xì)胞大劑量馬爾法蘭 (200mg/m2)回輸干細(xì)胞高完全緩解率 (25-80%)中數(shù)有效期 2-3 年,大劑量馬爾法蘭治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn),FrenchBritishItalian,大劑量化療與常規(guī)化療比較,AutoSCT has

17、provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.,However, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with ?13 or high presenting level of ?2-MG, eventually experi

18、enced relapse or progression of their disease (median EFS ? 3 years, no plateau).,大劑量化療與常規(guī)化療比較,大劑量化療和自體干細(xì)胞移植:,總有效率和完全緩解率高有效期延長(zhǎng) (特別是完全緩解期)相對(duì)低毒性若達(dá)到完全緩解, 生活質(zhì)量高非治愈性,異基因干細(xì)胞移植,適合年齡 < 55 歲患者33% 機(jī)會(huì)獲得長(zhǎng)久的緩解并有可能治愈 33% 機(jī)會(huì)

19、復(fù)發(fā)33% 發(fā)生治療相關(guān)死亡—感染或GvHD,異基因干細(xì)胞移植:,總有效率和完全緩解率高有效期延長(zhǎng)治療相關(guān)致病率和死亡率顯著增高有可能治愈,異基因移植 vs 自體移植Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18,沙利度胺,1950s 生產(chǎn), 批準(zhǔn)作為鎮(zhèn)靜藥, 無(wú)明顯毒性.治療妊娠婦女的妊娠性嘔吐和失眠.新生兒發(fā)生短臂病例迅速增加.1960s 發(fā)現(xiàn)沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成.

20、全世界禁止前, 已有 12,000 新生兒畸形, 短臂, 面部畸形和器官缺陷.,沙利度胺,1998 年沙利度胺再次批準(zhǔn)為治療麻風(fēng)病.新的研究顯示沙例度胺在治療 AIDS, 不同類型癌癥和許多其他疾病中有作用.在癌細(xì)胞理論中, 這些癌細(xì)胞需要持續(xù)性血液供應(yīng)才能生長(zhǎng)為腫塊. 沙利毒胺能夠中斷血管生長(zhǎng), 使癌細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)死亡.,沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤,病人和治療多發(fā)性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加.癌細(xì)胞的播散到全身是通過(guò)血管來(lái)完

21、成.這些導(dǎo)致研究者使用抗血管形成藥物來(lái)治療.,沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤,84 例先前使用過(guò)大劑量化療的晚期骨髓瘤病人口服沙利度胺單藥治療. 200 mg. 起始劑量.以后每?jī)蓚€(gè)星期增加 200 mg. 最終劑量為 800 mg.,沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤,評(píng)價(jià)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 肝腎功能M蛋白水平活檢骨髓 中漿細(xì)胞% 和血管數(shù).這些檢查在頭兩個(gè)月中每周一次, 以后每月一次.,結(jié)果,M蛋白水平 27 例病人 (32%)

22、 M蛋白水平下降至少 25%.M蛋白水平下降不足 25% 視為沙利度胺無(wú)效.二例病人獲得完全緩解, 意味著 90% M蛋白下降.,結(jié)果,骨髓療效骨髓療效定義為骨髓中降細(xì)胞水平低于 5% . 81% 病人中M蛋白水平與骨髓療效一致.,結(jié)果,骨髓中微血管密度 經(jīng)過(guò)治療發(fā)現(xiàn)骨髓中微血管密度與骨髓中漿細(xì)胞比例有關(guān).,沙利度胺的不良反應(yīng),大多數(shù)不良反應(yīng)輕度~中毒.三分之一以上病人發(fā)生便秘, 乏力, 虛弱和疲乏 .

23、 10% 以下病人有嚴(yán)重不良反應(yīng).9例病人不能耐受該藥物.,對(duì)癌細(xì)胞的活性,沙利度胺抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生.增加白細(xì)胞介素 10 的產(chǎn)生.加強(qiáng)刺激細(xì)胞毒T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫. 沙利度胺和T 細(xì)胞之間的作用如干擾素一樣增加細(xì)胞因子水平.沙利度胺增加淋巴細(xì)胞, CD8 和 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù).,Novel Treatments,結(jié)論,這研究顯示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有顯著的抗腫瘤活性.10% 病人獲得完全緩解或接近完全緩

24、解.32% M 蛋白明顯下降伴隨骨髓中漿細(xì)胞比例下降和h血紅蛋白上升.沙利度胺現(xiàn)在被用來(lái)聯(lián)合化療治療許多不同種癌癥.,維持治療,化療 a - 干擾素沙利度胺 (Thalidomide),a - 干擾素,在多發(fā)性骨髓瘤中有效藥物與起始治療聯(lián)用增加療效但毒性也增加用干擾素維持治療6個(gè)月延長(zhǎng)起始治療的有效期 (平臺(tái)期)如其他維持治療一樣, 少量增加總生存率,多發(fā)性骨髓瘤治療,支持治療雙磷酸鹽, 降鈣素人重組促紅細(xì)胞

25、生成素免疫球蛋白血漿置換放射治療,雙磷酸鹽治療,減少脊柱骨折, 骨痛和高鈣血癥的發(fā)生率在診斷時(shí)開(kāi)始使用臨床應(yīng)用中未證實(shí)口服骨磷靜注帕米磷酸/唑來(lái)磷酸何者為優(yōu).持續(xù)時(shí)間未確定.,MRC 骨膦臨床試驗(yàn)McCloskey et al Brit J haematol 1996,復(fù)發(fā)時(shí)常規(guī)治療,前治療獲得長(zhǎng)久緩解類似前治療的化療 (約 50% 有效率)有時(shí)不同e.g.沙利度安; 時(shí)強(qiáng)時(shí)弱; 新藥: Revimid, Vel

26、cade, Trisenox.前治療有效期短有時(shí)不同e.g.沙利度安; 時(shí)強(qiáng)時(shí)弱; 新藥: Revimid, Velcade, Trisenox.,總 結(jié),大部分化療方案能夠達(dá)到疾病控制大劑量馬爾法蘭鞏固治療達(dá)到最高完全緩解率并且大多數(shù)為長(zhǎng)久緩解異基因干細(xì)胞移植可能治愈多發(fā)性骨髓瘤但毒性大新藥提供更多選擇機(jī)會(huì),意義未明的單株峰丙種球蛋白病,意義未明的單株峰丙種球蛋白病(MGUS) – 血清或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白

27、峰而無(wú)多發(fā)性骨髓瘤和其他疾病發(fā)生率 - 3% >60 歲成人, 15%>90歲成人, 67% M蛋白病人診斷為MGUS約 20% 意義未明的單株峰丙種球蛋白病將進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤可能伴有骨髓中輕度漿細(xì)胞增多,意義未明的單株峰丙種球蛋白病的診斷,有穩(wěn)定的M 蛋白存在 M 蛋白水平: IgG < 3,5g IgA < 2g LC<1g/天免疫球蛋白正常骨髓漿細(xì)胞增多 < 5%外

28、周血細(xì)胞數(shù)正常l無(wú)溶骨性損害無(wú)疾病體征,孤立性漿細(xì)胞瘤,骨骼 常見(jiàn)于脊柱10 ~ 20 年后可能發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤軟組織 (骨外) 上呼吸道放療或手術(shù)局部切除可治愈,漿 細(xì) 胞 瘤,Waldenstrom’s 巨球蛋白血癥,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤單克隆IgM 丙種球蛋白病淋巴組織受累骨髓, 淋巴結(jié), 脾臟高粘滯綜合征神經(jīng)癥狀, 視力損害, 出血, 冷球蛋白血癥, Raynaud’s 現(xiàn)象,Waldenstom’s 巨球蛋