鈣拮抗藥

1、2024/4/1,1,第二十一章 鈣拮抗藥,鈣拮抗藥（calcium channel blocker） 是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。 與鎂離子作用的比較 （1）選擇作用于胞膜的Ca2+通道，阻滯外Ca2+的內(nèi)流而發(fā)揮藥物作用；而鎂離子可直接對(duì)抗鈣離子作用，即化學(xué)性競(jìng)爭(zhēng)對(duì)抗作用。 （2）無鈣離子相反的作用。,2024/4

2、/1,2,第一節(jié) 鈣離子和鈣通道,一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),2024/4/1,3,二、鈣通道的類型,根椐激活方式的不同分為二類鈣通道: (1)受體調(diào)控的鈣通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)電壓依賴的鈣通道（voltage depe

3、ndent calcium channel，VDC） 電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。,2024/4/1,4,三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu),以L-型鈣通道為例，它由?1 、 ?2、 ?、?、?五個(gè)亞單位組成，其中?1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。

4、?1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S ５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。,鈣通道?1亞單位分子結(jié)構(gòu)圖,,,2024/4/1,6,四、鈣拮抗藥的分類,根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類：（一）選擇性鈣拮抗藥1. 苯

5、烷胺類(phenylalkylamine) 維拉帕米、加洛帕米等2. 二氫吡啶類(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。3. 苯硫卓類（benzothiazepine） 地爾硫卓等（二）非選擇性鈣拮抗藥4. 二苯哌嗪類(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明類 普尼拉明等6. 其它類 哌克昔林等,2024/4/1,7,一、藥理作用(一) 對(duì)心肌的作用

6、1. 負(fù)性肌力作用 可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。,第二節(jié) 鈣拮抗藥的作用與臨 床應(yīng)用,2024/4/1,8,2. 負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率、動(dòng)作電位振幅和4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。但

7、在整體動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。,2024/4/1,9,3. 對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用,心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 ①鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。 ②鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用。此作用與它們直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力

8、學(xué)特性的能力有關(guān)。,2024/4/1,10,(二) 對(duì)血管的作用,血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。 鈣拮抗藥通過阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。,2024/4/1,11,(三) 對(duì)其它平滑肌的作用,鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管

9、，還能減少組織胺釋放和LTD4 的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。 較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。,2024/4/1,12,(四) 改善組織血流的作用,1. 抑制血小板聚集 鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。,2024/4/1,13,2. 增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度 正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮

10、短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。,2024/4/1,14,(五) 其它作用,1.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 長效的鈣拮抗藥有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用機(jī)制是： ①通過阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。 ②抑

11、制血管平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；增強(qiáng)生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL) 受體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。,2024/4/1,15,2. 抑制多種內(nèi)分泌腺的作用,較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。,2024/4/1,16,二

12、、對(duì)鈣通道的作用方式,(一)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。,2024/4/1,17,(二)頻率依賴性 通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無

13、。,2024/4/1,18,(三)受體間的相互影響 二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。,2024/4/1,19,三、臨床應(yīng)用,(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 高血壓 鈣拮抗藥均能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2.

14、心絞痛 對(duì)各型心絞痛均有不同程度的療效。3.心律失常 鈣拮抗藥中的維拉帕米、地爾硫卓對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及由后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好治療作用。,2024/4/1,20,,4. 肥厚性心肌病 維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。 5. 慢性心功能不全 用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。,2024/4/1,21

15、,(二) 腦血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。 (三) 其它 雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。,2024/4/1,22,第三節(jié) 常用鈣拮抗藥,一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

16、 代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等,2024/4/1,23,硝苯地平（nifedipine）,1. 藥理作用①擴(kuò)張血管 舒張冠脈和外周血管平滑肌，對(duì)各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。②心臟 常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。,2024/4/1,24,2.臨床應(yīng)用 主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無癥狀性

17、心肌缺血和變異性心絞痛。3.不良反應(yīng) 頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等,2024/4/1,25,氨氯地平（amlodipine）,主要特點(diǎn) 1. 起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受。,2024/4/1,26,,3. 促進(jìn)緩激肽中介的N O形成，明顯增加慢性心功能不全

18、患者的冠脈微血管中的N O含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 4. 臨床用于高血壓、各型 心絞痛和慢性心功能不全。,2024/4/1,27,尼莫地平（nimodipine）,主要特點(diǎn) ①脂溶性高，能很快透過血腦屏障。 ②有強(qiáng)效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。 ③臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管痙攣，腦血管灌注不足，癡呆，偏頭痛等。,2024/4/1

19、,28,二、減慢心率的鈣拮抗藥,維拉帕米（verapamil）及地爾硫卓（diltiazem）主要特點(diǎn)1.兩藥的作用基本相似，對(duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用；能擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量。并有明顯的外周血管擴(kuò)張作用，降低外周阻力，從而降低心臟氧耗量。2.維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動(dòng)，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘。3.臨床主要用于室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚性心肌病等。,2024/4/1,29