肝硬化腹水及自發(fā)性腹膜炎診治--easl 臨床實踐指南

1、肝硬化腹水及自發(fā)性腹膜炎的診治 ——EASL 臨床實踐指南,潛江市中心醫(yī)院感染科 王軍,肝硬化腹水 自發(fā)性細菌性腹膜炎,腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，在其病程中，約60 ％的代償期肝硬化患者在10 年內發(fā)生腹水【 1 ］。腹水僅在門脈高壓形成時才會出現(xiàn)［2 ] ，主要與無法排泄適量的鈉進入尿液有關，從而導致正鈉平衡。大量證

2、據(jù)表明，肝硬化患者腎鈉漪留繼發(fā)于內臟動脈血管舒張，隨動脈和心肺容量受體激活導致有效動脈血容量下降，以及血管收縮神經(jīng)和鈉漪留系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)）穩(wěn)態(tài)激活。腎鈉漪留引起細胞外液體量增加以及腹水和水腫的形成【 35 ］。肝硬化患者腹水的發(fā)生與不良預后以及生活質量的受損有關［6 , 7 ］。因此，腹水的患者一般應考慮轉診行肝移植。由于成功的治療可以改善轉歸和癥狀，處理肝硬化患者的腹水就有明確的理由。,在2008 一

3、2009 年期間，歐洲肝臟研究學會（〔 ASL ）理事會選擇的一個專家小組舉行了若干次會議，討論并撰寫了這些指南。指南根據(jù)從pubMed 檢索到的已發(fā)表研究文獻而撰寫。指南中提及的證據(jù)和推薦意見按照GRAO 〔 系統(tǒng)（推薦分級的評估，制定與評價）進行分級。,證據(jù)強度分為3 種水平：A，高；B，中；C，低質量證據(jù)，同時推薦意見分為2 種：強與弱（見表1）。,腹水患者的評估大約75％的西歐或美國腹水患者有肝硬化這一基礎病因。至于其余的患

4、者，腹水可由惡性腫瘤，心臟衰竭，結核，胰腺疾病，或其他各種病因所至。腹水診斷腹水患者的初步評估應包括病史，體格檢查，腹部超聲，肝功能，腎功能，血、尿電解質以及腹水分析。國際腹水俱樂部建議；無并發(fā)癥的腹水，其治療選擇應與基于量化標準（見表2）的腹水分級相聯(lián)系，當前指南的作者同意這一建議。,無并發(fā)癥的腹水,所有腹水患者在治療之前，必需行診斷勝腹腔穿刺術，并獲取適量的腹水進行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同時排除肝硬化自發(fā)勝細菌

5、勝腹膜炎（S 即）。當臨床肝硬化診斷不清時，通過血清一腹水白蛋白梯度（SAAG ）可以很容易地將門脈高壓勝腹水與其它原因所致的腹水區(qū)別開來。如果SAAG 多119 / dl （或1 19 / L ) ，腹水可歸因于門靜脈高壓，這有大約97 ％的準確勝［8 , 9 ］。由于腹水總蛋白濃度低于1 59 / L 的患者有增長的S 即風險，應測定腹水總蛋白濃度以評估S 即風險【 10 ］。 應獲取中勝粒細胞計數(shù)以排除S 即【 10

6、 ］。所有患者應在床旁將腹水接種至血培養(yǎng)瓶中( 1 Oml ）。當診斷不清或臨床疑是胰腺疾病，惡勝腫瘤或結核病時，應行其它試驗如淀粉酶，細胞學，聚合酶鏈反應和分枝桿菌培養(yǎng)［811 ］。,推薦意見：所有新發(fā)2 級或3 級腹水，以及所有腹水惡化或有任何肝硬化并發(fā)癥的住院患者，應行診斷性腹腔穿刺術壓evelAI ) 應行中性粒細胞計數(shù)和腹水培養(yǎng)（在床旁接種至血培養(yǎng)瓶中），以排除細菌性腹膜炎( LevelAI ) 測定腹水總蛋白濃度是重

7、要的，這是由于腹水蛋白濃度低于159 / L 的患者發(fā)生sBp 的風險增加（L evelAI ) ，并且可從預防性抗生素治療中受益（L evelAI ) 當臨床肝硬化診斷不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水時，測定血清一腹水白蛋白梯度有幫助（L evel A2 ),肝硬化腹水形成表明預后不良。1 年的死亡率大約為40 % ，兩年為50 % [ 7 ］。預后不良最可靠的預測指標包括：低鈉血癥，低動脈壓，血肌配高和低尿鈉【 7 , 12

8、 ］。這些參數(shù)并未包括在CTP 評分中，僅血肌配包含在終末期肝病模型（MEL 。）評分當中。此外，由于在肝硬化中，用于估計腎小球濾過率的血肌配有其局限勝【 13 ] ，在腹水患者這些評分可能低估了死亡風險【 14 ］。因為在部分國家分配肝移植是基于M ELO 評分，在移植名單上腹水患者可能并未得到足夠的重視，因此，需要改進的方法以評估腹水患者預后。推薦意見由于肝硬化患者2 級或3 級腹水的形成與生存率下降有關，肝移植應視為一種潛在

9、的治療方案（L evelBI 〕,腹水患者的預后,肝硬化腹水患者其它肝病并發(fā)癥風險高，包括頑固性腹水，SBP，低鈉血癥或肝腎綜合征(HRS)。缺乏這些腹水相關并發(fā)癥，則該腹水為無并發(fā)癥腹水[11]。1 級或少量腹水目前尚無1 級腹水自然史方面的資料，也不清楚1 級或少量腹水患者發(fā)展為2 或3 級腹水有多快。2 級或中量腹水中量腹水患者可在門診治療，而不需要住院，除非他們有其它肝硬化并發(fā)癥。大部分患者腎鈉排泄并無嚴重受損，但鈉排泄

10、相對低于鈉的攝入。治療目標是，拮抗腎鈉潴留，以達到負鈉平衡。這可通過減少鈉攝入和服用利尿劑增加腎鈉排泄來進行。雖然采取直立體位激活鈉潴留系統(tǒng)和輕微損害腎灌注[15]，但不建議被迫臥床休息，因為還沒有臨床試驗評估，是否如此做能改善腹水藥物治療的臨床療效。,無并發(fā)癥腹水的處理,大約10-20％的肝硬化腹水患者通過減少飲食鈉鹽攝入可達到負鈉平衡，特別是那些新發(fā)腹水的患者[16,17]。目前尚無比較限鈉攝入與非限鈉攝入的臨床對照試驗，并且比較不

11、同限鈉攝入方案的臨床試驗結果仍有爭議[17,18]。盡管如此，目前的觀點認為，飲食鈉鹽攝入應適量受限（約80-120mmol/天）。更嚴格的飲食鈉鹽含量減少并不必要，而且由于其可能削弱營養(yǎng)狀況甚至有潛在的危害。沒有資料支持在既往無腹水的患者中預防性限鈉。僅在稀釋性低鈉血癥患者應限制液體的攝入。,限鈉,適量限制鈉鹽攝入是腹水治療的重要組成部分（鈉攝入80-120 mmol/d，相當于鈉4.6-6.9 g /d）(Level B1)，這大

12、體相當于避免預先準備的飯菜添加鈉鹽飲食。 沒有足夠的證據(jù)推薦臥床休息作為腹水治療的一部分。沒有資料支持在有正常血清鈉濃度的腹水患者限制液體(Level B1),推薦意見,證據(jù)顯示，肝硬化腹水患者腎鈉潴留主要是由于近端和遠端腎小管鈉重吸收增加，而不是鈉負荷濾出減少[19,20]。近端腎小管鈉重吸增加的介質尚未完全闡明，而沿遠端腎小管鈉重吸收增加主要與醛固酮增加有關[21]。 在腹水治療中醛固酮拮抗劑較袢利尿劑

13、更為有效，是首選的利尿劑[22]。醛固酮通過增加主細胞管腔膜對鈉的滲透性和基底外側膜Na/ K ATP酶泵的活性來刺激腎鈉重吸收。因為涉及細胞質受體和核受體的相互影響，醛固酮的效應較為緩慢，醛固酮拮抗劑的劑量應每7 天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利療效較醛固酮拮抗劑差，僅用于那些醛固酮拮抗劑治療有嚴重副作用的患者[23]。,利尿劑,腹水治療中一個長期存在的爭論是，是否醛固酮拮抗劑應單獨治療還是與袢利尿劑（如速尿）聯(lián)合使用。

14、 兩項研究評估了那種為最好的治療方法：或者每7 天逐步增加醛固酮拮抗劑劑量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，僅在對大劑量醛固酮拮抗劑無應答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治療起始即聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿治療(無應答患者每7 天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160mg/天) [24,25]，這些研究顯示不一致的研究

15、結果，這可能與研究中患者人群差異有關，特別是，包括在這2 項研究中首發(fā)的腹水患者的百分比[26]。 從這些研究中可推斷出：聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿的治療方案，用于復發(fā)的腹水患者而不是首發(fā)的腹水患者最為適當，后者從治療開始就僅用醛固酮拮抗劑（螺內酯100mg/天），每7 天逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿劑劑量均應加以調整，達到無周圍水腫的患者體重下降不超過0.5 kg/天，有周圍水腫的患者不超過1 kg/天，以防

16、止利尿劑誘導的腎功能衰竭和/或低鈉血癥[27]。腹水動員后，應減少利尿劑用量，維持患者輕微或無腹水狀態(tài)，以避免利尿劑誘導的并發(fā)癥。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的關鍵。,使用利尿劑可與部分并發(fā)癥如腎功能衰竭，肝性腦病，電解質紊亂，男性乳房發(fā)育和肌肉痙攣有關[20-29]。利尿劑誘導的腎功能衰竭最為常見，這是由于血管內容量損耗所致，通常是過度利尿治療導致的結果[27]。傳統(tǒng)上考慮利尿治療是肝性腦病誘發(fā)因素之一，然而作用機制尚不清楚。如患者

17、單獨使用袢利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥。醛固酮拮抗劑或其它保鉀利尿劑治療可出現(xiàn)高鉀血癥，特別是在有腎損害的患者。低鈉血癥是利尿劑治療另一種常見的并發(fā)癥，低鈉血癥處于何種水平應停用利尿劑尚有爭議，然而，大多數(shù)專家同意；患者血清鈉降低至小于120-125 mmol/ L 時應暫時停止利尿劑。隨醛固酮拮抗劑的使用，常見男性乳房發(fā)育，但通常不需要停藥。最后，利尿劑可引起肌肉痙攣[28,29]，如痙攣嚴重，應減少或停用利尿劑，輸注白蛋白可緩解癥狀[2

18、9]。 在利尿劑治療第1 周期間，很大一部分患者出現(xiàn)利尿劑誘導的并發(fā)癥[24]。因此，在此期間應經(jīng)常監(jiān)測血肌酐，鈉，鉀濃度。不需要常規(guī)檢測尿鈉，除非是無應答者，則其尿鈉可對利尿劑治療有應答的鈉提供評估。,利尿劑治療的并發(fā)癥,推薦意見,首發(fā)的2 級（中量）腹水患者應接受一種醛固酮拮抗劑治療，例如單獨安體舒通，起始100mg/天，如無應答，每7 天（每次100mg）逐步增加直至最大劑量400mg/天 (Level A1

19、)。醛固酮拮抗劑無應答的患者，定義為每周體重下降小于2 kg，或出現(xiàn)高鉀血癥的患者。則應加用速尿，從40mg/天逐步增加直至最大劑量160mg/天（每次40mg）(Level A1)。應經(jīng)常行臨床及生化檢測，特別是在治療的第1 個月期間 (Level A1)復發(fā)的腹水患者應予以醛固酮拮抗劑 + 速尿聯(lián)合治療，如上所述，根據(jù)應答情況，相繼增加藥物劑量 (Level A1)利尿劑治療期間，推薦無水腫患者體重下降最大為0.5 kg /

20、天，水腫患者為1 kg /天(Level A1)長期治療的目標是；以最低劑量的利尿劑維持患者在無腹水狀態(tài)。因此，一旦腹水已基本解決，應盡可能減少利尿劑用量及隨后終止其使用(Level A1)有腎損害，低鈉血癥或血清鉀濃度紊亂的腹水患者，開始利尿劑治療應慎重，并應密切進行臨床及生化監(jiān)測。至于腎損害和低鈉血癥，其嚴重程度到達何種水平不應開始利尿劑治療，目前尚無良好的證據(jù)。開始利尿劑治療前，應糾正血清鉀水平。明顯肝性腦病的患者一般禁用利尿

21、劑治療 (Level B1)如有嚴重的低鈉血癥（血清鈉＜120 mmol/L），進行性腎功能衰竭，肝性腦病惡化或喪失機能的肌肉痙攣，應停止所有利尿劑 (Level B1)如有嚴重的低鉀血癥(＜3mmol/L) ，應停用速尿。如出現(xiàn)嚴重的高鉀血癥（＞6 mmol/L）應停用醛固酮拮抗劑 (Level B1),3 級或大量腹水,3 級腹水患者首選腹腔穿刺大量放液（LVP）治療。在3 級腹水患者當中比較LVP 與利尿劑治療的主要研究發(fā)現(xiàn)總

22、結如下[30-36] ：(1) LVP 聯(lián)合白蛋白輸注較利尿劑更為有效，且顯著縮短住院時間；(2) LVP + 白蛋白較利尿劑更為安全，在大多數(shù)研究中，與那些利尿劑治療患者比較，LVP 治療患者低鈉血癥，腎損害，肝性腦病發(fā)生率低；(3) 就再入院或生存率而言，兩種治療方法之間并無差異；(4) LVP 操作過程安全，局部并發(fā)癥如出血，腸穿孔風險極低[37]。大量放腹水與循環(huán)功能障礙有關，其特征為有效血容量減少，稱為腹腔穿刺術后循環(huán)功能

23、障礙(PPCD) [31,36,38]。許多不同的證據(jù)表明，肝硬化患者這種循環(huán)功能障礙和/或激活以維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)的機制有不利影響。首先，循環(huán)功能障礙與腹水迅速重新積聚有關[35]。其次，約20％的這些患者發(fā)生肝腎綜合征（HRS）和/或水潴留導致稀釋性低鈉血癥[31]。再次，LVP后發(fā)生循環(huán)功能障礙的患者門脈壓力增加，這可能是由于肝血管床的縮血管系統(tǒng)作用導致肝內阻力增加[39]。最后，循環(huán)功能障礙的發(fā)生與生存率縮短有關[36]。,預防循環(huán)功

24、能障礙最有效的方法是應用白蛋白。白蛋白較其它血漿擴容劑（右旋糖酐-70，聚明膠肽）能更有效的預防PPCD[36]。當腹腔穿刺放腹水＜5L 時，右旋糖酐70（8 g/每升腹水）或聚明膠肽（150ml/ 每升腹水）療效與白蛋白相似。但是，當腹腔穿刺放腹水＞5L 時，白蛋白較其它血漿擴容劑更為有效[36]。盡管白蛋白療效更好，但是白蛋白治療的患者與那些其它血漿擴容劑治療的患者比較，隨機試驗并未顯示生存率差異[36,40,41]，還需要更大的資

25、料以證實白蛋白在生存率方面的益處。LVP 治療的患者，雖然給予白蛋白的速度和時機目前尚無相關研究，但緩慢給予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潛在的肝硬化性心肌病存在可能導致的心臟超負荷，同時在LVP 結束后給予白蛋白也似乎是可取的，此時已知放去的腹水數(shù)量，并且增長的心輸出量開始回到基線水平[42]。 就替代的血漿擴容劑而言，應當注意的是，由于朊病毒傳染潛在風險，在許多國家不再使用聚明膠肽。腹腔穿刺少量放液后，盡管一些事實證

26、據(jù)表明，使用生理鹽水與發(fā)生PPCD風險增加無關[40] ，但在需腹腔穿刺放液＜5L 的患者中，尚無比較生理鹽水與白蛋白的隨機對照研究。LVP 治療的肝硬化3 級腹水患者，使用羥乙基淀粉作為血漿擴容劑的資料很少，有部分研究關注到羥乙基淀粉誘導的腎功能衰竭[43]和肝淀粉存積[44]可能性上。,此外，一項近期衛(wèi)生經(jīng)濟分析建議，由于腹腔穿刺術后給以白蛋白在頭30 天內肝臟相關并發(fā)癥發(fā)生率較低，故與較為便宜的替代血漿擴容劑比較，LVP 后給以白

27、蛋白有更好的成本效益比[41]。 盡管LVP 是肝硬化大量腹水患者的首選治療，重要的是應認識到，LVP 并沒有解決腎鈉水潴留這一根本原因。因此，LVP 治療的患者在放腹水后需要利尿劑治療，以防止腹水重新積聚[45]. LVP 應在嚴格的無菌條件下使用一次性無菌材料實施。一般認為，除包裹性腹水之外，LVP 沒有禁忌癥，雖然研究已經(jīng)排除了部分亞組患者。 LVP 出血并發(fā)癥并不多見。在一項研究中，其中也包括了I

28、NR> 1.5 和血小板＜50 x109/L 的患者，142 例次腹腔穿刺術中僅2 例有輕微的皮膚出血[46]。在其它研究中，有凝血障礙的患者LVP 后出血并發(fā)癥發(fā)生率亦低，并不支持出血風險和凝血障礙嚴重程度之間有相關性[37]。因此，沒有資料支持在LVP 之前使用新鮮冰凍血漿或匯集血小板。然而，在許多中心，如有嚴重的凝血障礙（凝血酶原活動度＜40％）和/或血小板減少（＜40 x109/L）則給予這些制劑。盡管如此，嚴重凝血障礙的

29、患者仍應謹慎行事，有彌散性血管內凝血存在則應避免行LVP。,腹腔穿刺大量放液（LVP）是大量腹水（3 級腹水）患者的一線治療(Level A1) 。LVP 應在單一時間段內完成(Level A1)LVP 應聯(lián)合白蛋白輸注一起治療（每放1 升腹水輸注白蛋白8g），以預防LVP 后循環(huán)功能障礙 (Level A1)LVP ＞5 L 的患者，不推薦使用除白蛋白之外的其它血漿擴容劑，這是因為它們不能有效的預防腹腔穿刺術后循環(huán)功能障礙(Lev

30、el A1)。LVP ＜5 L 的患者，腹腔穿刺術后循環(huán)功能障礙發(fā)生風險較低，然而，一般認為，由于關注到替代血漿擴容劑的使用問題，這些患者仍應予以白蛋白治療(Level B1)LVP 后，患者應接受最低劑量的利尿劑治療，以預防腹水重新積聚(Level A1),推薦意見,肝硬化腹水患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs），如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有發(fā)生急性腎功能衰竭，低鈉血癥和利尿劑抵抗的高度風險 [47]。腎小球濾過率受損是

31、由于腎臟前列腺素合成的抑制進而導致腎灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不應使用NSAIDs。這樣當需要鎮(zhèn)痛時，這些患者就受到重要的治療限制。初步資料顯示，短期使用COX-2 選擇性抑制劑并不損害腎功能和利尿劑應答。不過，還需進一步研究以證實這些藥物的安全性[48]。 肝硬化腹水患者，即使是低劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）亦應避免使用，這是因為該類藥物可誘導動脈低血壓[49]和腎功能衰竭[50]。同樣，α1-腎上腺

32、素受體阻滯劑如哌唑嗪也應十分謹慎的使用，因為盡管門靜脈壓力有下降，但可進一步加重腎鈉水滯留，導致腹水增加和/或水腫[51]。在心血管藥物當中，潘生丁亦應謹慎使用，這是由于其可誘導腎功能損害[52]。在治療細菌性感染時，應避免單獨氨基糖苷類或與氨芐青霉素，頭孢菌素或美洛西林聯(lián)合使用，因為其腎毒性發(fā)生率高[53,54]。 在所有住院患者中，使用造影劑誘導的腎毒性是腎功能衰竭的常見原因之一。然而，研究顯示，肝硬化腹水而腎功能大

33、致正常并不是發(fā)生造影劑誘導的腎功能衰竭的危險因素[55]。但是，既往有腎功能衰竭的患者，則使用造影劑導致腎功能進一步損害的可能性不能排除。,腹水患者的藥物禁忌癥,因為有發(fā)生進一步的鈉潴留，低鈉血癥和腎功能衰竭的高度風險，腹水患者應禁用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）(Level A1) 因為增長的腎損害風險，腹水患者一般不應使用可降低動脈壓或腎血流的藥物，如ACEI、血管緊張素2 受體拮抗劑或α1 腎上腺素受體阻滯（leve

34、l A1） 使用氨基糖苷類抗生素增加腎功能衰竭風險。因此，僅保留用于其它抗生素治療無效的細菌性感染患者（level A1) 無腎功能衰竭的腹水患者，造影劑的使用并不增加腎損害的風險 (level B1)。有腎功能衰竭的患者則還沒有充足的資料。盡管如此，造影劑仍應謹慎使用，并推薦常規(guī)使用預防腎損害的措施（level C1),推薦意見,,一旦腹水為藥物難治，患者的中位生存期約為6 個月[7,56-9]。因此，頑固性

35、腹水患者應考慮肝移植。終末期肝病模型（MELD）評分系統(tǒng)可預測肝硬化患者的生存率[60,61]。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也與不良預后有關，包括低動脈壓、低血鈉、低尿納以及高Child-Pugh 評分[7,57-61]。頑固性腹水患者盡管MELD 評分相對較低（如<18）也可能預后不良，就肝移植優(yōu)先問題而言這可能是重要的[14]?；谶@些原因，建議在MELD 評分中附加參數(shù)如血清鈉[14,61-5]。,推薦意見,僅在無相關并發(fā)

36、癥如出血或感染的穩(wěn)定患者，評估腹水對利尿劑治療和限鹽的應答（level B1） 頑固性腹水患者預后較差，因此，應考慮肝移植（level B1）,頑固性腹水的治療包括LVP 聯(lián)合白蛋白輸注，持續(xù)利尿劑治療（如果有效的誘導尿鈉增多---見后面---），經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），和肝移植。正在研究中的其它治療方法也簡要的討論。,頑固性腹水的治療,大量證據(jù)顯示，重復LVP 是治療頑固性腹水的一種安全有效的方法[8,11,56,66]

37、。輸注白蛋白可預防LVP 相關的循環(huán)功能障礙（見指南前述內容）。 頑固性腹水患者的利尿劑治療在絕大多數(shù)（>90%）頑固性腹水患者，自定義患者腹水為利尿劑難治之后，利尿劑并不能有效的預防或延緩LVP 后的腹水復發(fā)[56]。有利尿劑誘導的并發(fā)癥（肝性腦病、腎損害或電解質紊亂）的患者應長期停用利尿劑。剩下的患者，僅在利尿劑治療下尿鈉排泄大于30mmol/天時，可繼續(xù)使用利尿劑[11]。,LVP,非對照研究如同側側

38、門腔分流術，TIPS 通過在高壓力的門靜脈區(qū)域和低壓力的肝靜脈區(qū)域之間置入支架以降低門脈系統(tǒng)壓力[67]。由于可降低門靜脈壓，TIPS 證實可有效的控制腹水復發(fā)。在短期內，TIPS 可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，導致繼發(fā)的全身血管阻力及有效動脈血容量降低[68-79]。隨時間延長，TIPS 術后增加的心輸出量趨于恢復到術前水平[72,74,75]。在腎功能上有益的結果包括尿鈉排泄和腎小球濾過率增加[72,76-8]。此外，TI

39、PS 可能對氮平衡與體重有益[79-81]。TIPS 也改善生活質量，但在隨機研究中，其改善程度與重復LVP 聯(lián)合白蛋白治療的患者類似[82]。TIBS 已成功的用于復發(fā)胸腔積液患者，但其結果與肝功能及年齡密切相關[83-6]。TIPS 術后主要并發(fā)癥是肝性腦病，出現(xiàn)在30-50%患者當中[67,87]。其它并發(fā)癥包括分流處血栓形成和狹窄。未覆膜支架并發(fā)狹窄可發(fā)生在多達80%的患者當中[67,88]。,TIPS,對照研究到目前為止，

40、已發(fā)表的5 篇TIPS 在腹水控制、肝性腦病發(fā)生率與生存率方面療效的隨機對照試驗顯示見表4 [79,89-92]。在控制腹水上TIPS 優(yōu)于LVP，但TIPS 的肝性腦病發(fā)生率較高，研究顯示在生存率方面結果并不一致。大多數(shù)試驗排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清膽紅素＞5mg/dl [79,91]，INR＞2[91],，間歇性肝性腦?。? 級或持續(xù)肝性腦病[90]，細菌感染[89,91,92],，腎功能衰竭[79,89-92],，

41、心功能衰竭和呼吸衰竭[79,91,92]。由于在療效及安全性方面的資料不足，TIPS不推薦用于非常晚期肝臟疾病或合并有嚴重肝外疾病的患者。,,薈萃分析五項薈萃分析，不固定的包括上述5 篇隨機對照臨床試驗中的患者，結果幾乎相似(見表5) [93-97]。全部薈萃分析認為，與LVP 治療患者比較，TIPS 治療患者3--12 個月后的腹水復發(fā)率低，肝性腦病發(fā)生率較高。三項薈萃分析顯示，TIPS 組與LVP 治療組比較生存率無差異[93,9

42、4,96]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在排除一篇離群試驗之后，TIPS 治療患者死亡率有下降趨勢[95]。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TIPS 治療組無肝移植的生存率增高[97]。,由于常見外科干預、分流障礙及感染相關的并發(fā)癥，目前，這一方法很少用于頑固性腹水患者的治療[11]。其它治療 在頑固性腹水的發(fā)病機制中，由于循環(huán)功能障礙和隨鈉水潴留神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面興趣日趨增加，特別是血管

43、收縮藥物和選擇性抗利尿激素V2 受體拮抗劑如vaptans。血管收縮藥物如α1 腎上腺素受體激動劑米多君或特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能[98-100]。然而，仍未見大樣本的隨機對照研究報道，特利加壓素需要靜脈內使用，也有不便之處。 在兩項vaptan 使用的Ⅱ期研究中、薩特普坦（satavaptan）聯(lián)合固定劑量的利尿劑，有與體重減輕有關的血清鈉水平改善，建議該藥物在腹水和/或水腫中有療效[101,

44、102]。在另一項Ⅱ期研究中，薩特普坦的使用與LVP 后腹水復發(fā)減少有關[103]。然而，令人遺憾的是，在控制腹水上，Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗，未能證實薩特普坦聯(lián)合利尿劑有顯著的有益療效，并且治療相關有增長的發(fā)病率與死亡率，其原因尚不清楚[104]。,腹腔分流術,LVP + 白蛋白（每放1L 腹水輸8g 白蛋白）是頑固性腹水的一線治療方法（level A1）。在利尿劑治療下，尿鈉排泄未超過30mmol/天的頑固性腹水患者，應終止利尿劑治療

45、。TIPS 可有效的治療頑固性腹水，但肝性腦病風險高，并且與LVP 比較，研究并未令人信服的顯示改善生存率（level A1）。需頻繁LVP 或那些腹腔穿刺術無效（如有包裹性腹水）的患者，可考慮TIPS（level B1）TIPS 后腹水的消退較慢，多數(shù)患者需要持續(xù)應用利尿劑和限鹽（level B1）TIPS 不推薦用于嚴重肝功能衰竭（血清膽紅素>5mg/dl，INR>2 或Child-Pugh 評分>11，當前

46、肝性腦病≥2 級或長期肝性腦病），伴隨活動性感染，進行性腎功能衰竭或嚴重心肺疾病的患者（level B1）在部分經(jīng)篩選的患者，TIPS 可能對復發(fā)的癥狀性肝性胸水有幫助（level B2）,推薦意見,肝硬化腹水自發(fā)性細菌性腹膜炎,在肝硬化腹水患者中，SBP 是一種非常常見的細菌感染[10,105-7]。首次報道時，其死亡率超過90%，但隨早期診斷及治療，死亡率已經(jīng)降低至大約20%左右[6,108].。自發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷

47、診斷性腹腔穿刺術：在什么人和什么時侯進行?SBP 的診斷是基于診斷性腹腔穿刺術[10]。所有肝硬化腹水患者均有SBP 風險，門診患者SBP 占1.3-3.5% [109,110]，住院患者為~10% [109]。近半數(shù)SBP 發(fā)作是在入院時，剩下的在住院期間發(fā)生[10]。SBP 患者可有隨后表現(xiàn)之一[10,109,111]：(1) 局部癥狀和/或腹膜炎表現(xiàn)：腹痛，腹部壓痛，嘔吐，腹瀉，腸梗阻；(2) 全身炎癥表現(xiàn)：高熱或低熱，寒戰(zhàn)，

48、白細胞計數(shù)異常，心動過速和/或呼吸急促；(3) 肝功能惡化；(4) 肝性腦??；(5) 休克；(6) 腎功能衰竭；和(7) 消化道出血。然而，需要重點指出的是，SBP 可以無臨床癥狀，特別是在門診患者[109,110]。,自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）,腹腔感染產(chǎn)生炎癥反應可導致腹水中性粒細胞數(shù)量增加。盡管采用了敏感的方法，多達60%的臨床表現(xiàn)提示SBP 和腹水中性粒細胞計數(shù)增加的患者，腹水培養(yǎng)仍為陰性[10,106-8]。獲取腹水中性粒

49、細胞計數(shù)方法如下：腹水經(jīng)離心，涂片予以吉姆薩染色，光學顯微鏡下總體及分類細胞計數(shù)。此過程可在4h 內完成[10,107,108,112].。根據(jù)既往的經(jīng)驗，推薦手工計數(shù)，這是由于腹水中性粒細胞處于相對低水平時，科爾特計數(shù)器確定中性粒細胞計數(shù)并不精確[10]。然而，近期一項研究發(fā)現(xiàn)兩種技術有良好的一致性，甚至在計數(shù)低時，從而建議自動計數(shù)可替代手工計數(shù)[113]。診斷SBP 敏感性最高的界限值是中性粒細胞計數(shù)達到250/mm 3(250 x

50、 106/L)，而特異性最高的界限值是中性粒細胞計數(shù)達到500/mm3 (500 x 106/L)[10,66,107]。由于獲得腹水細胞計數(shù)可有一些延遲，有提議使用試紙(RSs)以快速診斷SBP(在引文114 中被復習)。這些設計用以檢測尿液的試紙，通過比色反應檢測酯酶活性以確定白細胞[114]。然而，一項大的多中心前瞻性研究顯示，Multistix 8 SG 試紙用于診斷SBP 的準確性低[109]。1 篇包括19 項研究的評論比較

51、了試紙（Multistix8 SG®，Nephur®, Combur®, UriScan®或Aution®）與細胞細菌學方法，顯示試紙檢測的敏感性低，假陰性風險高，特別是在中性粒細胞計數(shù)低的SBP 患者[114]。因此，不推薦試紙用于SBP 的快速診斷。,腹水細胞學分析,當培養(yǎng)陽性時（~40%的病例），最常見的病原菌包括革蘭氏陰性菌（GNB），通常為大腸桿菌，和革蘭氏陽性球菌（主要為鏈球

52、菌和腸球菌）[10,105-8]。近期一項研究顯示，30%分離的革蘭氏陰性菌對喹諾酮耐藥，且30%對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥[106]。70%喹諾酮耐藥的GNB 也對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥[106]。諾氟沙星治療患者與既往未治療患者比較，由喹諾酮耐藥的GNB 引起的SBP 發(fā)生率更高[106]。不論是否已行諾氟沙星預防性治療，在SBP 患者，對頭孢類藥物耐藥的GNB 發(fā)生率均低[106]。諾氟沙星預防性治療的患者，可發(fā)生革蘭氏陽性球菌

53、引起的SBP[10,106-8]。最后，在社區(qū)感染（革蘭氏陰性菌占優(yōu)勢）與院內感染（革蘭氏陽性菌占優(yōu)勢）之間，細菌感染的流行病學亦不相同[106]. 患者腹水中性粒細胞計數(shù)≥250/mm3(250 x 106/L)且培養(yǎng)陰性為培養(yǎng)陰性的SBP[10,115]。其臨床表現(xiàn)類似于培養(yǎng)陽性的SBP [10,116]，兩者治療方法相似。

54、 部分患者為“細菌性腹水”，其腹水培養(yǎng)陽性，但有正常的腹水中性粒細胞計數(shù)[＜250/mm3 (250 x 106/L) ] [10]。在一些患者，其細菌性腹水是源于腹腔外感染而導致腹水細菌定植。這些患者通常有感染的一般癥狀與體征。另一些患者，細菌性腹水是由于自發(fā)性的腹水細菌定植，可無臨床癥狀，或者有腹痛或發(fā)熱。在部分患者，特別是那些無癥狀者，細菌性腹水為暫時性、自發(fā)性、可逆性腹水細菌定植，另一部分患者，主要是有癥狀的患者

55、，細菌性腹水可能是發(fā)生SBP 的第一步[10]。,腹水培養(yǎng),已有的胸水感染，稱之為自發(fā)性細菌性膿胸，臨床并不常見，盡管其確切的發(fā)病率尚不清楚[112]。其診斷基于胸腔穿刺術后獲取的胸水分析。迄今為止最大的觀察研究報道，當胸水分析顯示培養(yǎng)陽性且中性粒細胞計數(shù)＞250/mm3 (250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細胞數(shù)計數(shù)＞500/mm3 (500 x 106/L)，并且無肺部感染，可診斷為自發(fā)性細菌性膿胸[117]。75%的患者

56、胸水在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)為陽性[117]。50%的自發(fā)性細菌性膿胸患者合并有SBP[117]。,自發(fā)性細菌性膿胸,繼發(fā)性細菌性腹膜炎 由于腹腔內器官穿孔或炎癥，少數(shù)肝硬化患者可發(fā)生腹膜炎，而被稱為繼發(fā)性細菌性腹膜炎。其與SBP 的鑒別十分重要，有局部腹部癥狀或體征，腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)多種細菌，腹水中性粒細胞計數(shù)非常高和/或腹水蛋白濃度高，或者那些治療不充分應答的患者，應疑診繼發(fā)性細菌性腹膜炎[112]。疑是繼發(fā)性細菌性腹膜炎的患者

57、應行恰當?shù)姆派鋵W檢查，如CT 掃描[112]。也建議使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶測定，以助于繼發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷[112]。然而，在這種情況下，有關這些檢查的特異性及敏感性的資料非常有限。,推薦意見所有肝硬化腹水患者入院時均應行診斷性腹腔穿刺術以排除SBP。有消化道出血，休克，發(fā)熱或其它全身炎癥征象，消化道癥狀，以及肝功能和/或腎功能惡化，和肝性腦病的患者，也應行診斷性腹腔穿刺術（level A1）SBP 的診斷是

58、根據(jù)顯微鏡下腹水中性粒細胞計數(shù)＞250/mm3(250 x 106/L) (Level A1)。目前還沒有充足的資料，推薦使用自動細胞計數(shù)或試紙用于SBP 的快速診斷。腹水培養(yǎng)常常為陰性，甚至在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)亦如此，它并不是SBP 診斷所必需的，但在指導抗生素治療中重要（level A1）。在開始抗生素治療之前，所有疑診SBP 的患者均應行血培養(yǎng)（level A1）部分患者可出現(xiàn)腹水中性粒細胞計數(shù)＜250mm3(250 x 106/

59、L)，但腹水培養(yǎng)陽性，這種情況稱之為細菌性腹水。如患者有全身炎癥或感染征象，應予以抗生素治療（level A1），否則，當培養(yǎng)結果回報為陽性時，患者應行第二次腹腔穿刺術，重復的腹水中性粒細胞計數(shù)＞250/mm3(250 x 106/L)的患者，應按照SBP 一樣治療，其它患者（如中性粒細胞計數(shù)＜250mm3）應隨訪（level B1）自發(fā)性細菌性膿胸可使肝性胸水復雜化。有胸腔積液和疑是感染的患者，應行診斷性胸腔穿刺術，并將胸水接種于血

60、培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)（level A1）。其診斷是根據(jù)胸水培養(yǎng)陽性且中性粒細胞計數(shù)升高＞250/mm3(250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細胞計數(shù)＞500/mm3(500x 106/L)，并排外肺炎（level B1）疑是繼發(fā)性細菌性腹膜炎的患者應行適當?shù)姆派鋵W檢查，如CT 掃描（level A1）。不推薦使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶檢測，用于繼發(fā)性細菌性腹膜炎的診斷（level B1）,自發(fā)性細菌性腹膜炎的治療

61、 經(jīng)驗性抗生素治療診斷SBP 后必須立即開始經(jīng)驗性抗生素治療，無需腹水培養(yǎng)結果[10,107]。不應將有潛在腎毒性的抗生素（如氨基糖苷類）作為經(jīng)驗性治療藥物[10]。頭孢噻肟，一種三代頭孢菌素，廣泛用于SBP 患者，這是由于其覆蓋大多數(shù)致病菌，以及治療期間腹水中藥物濃度高[118-22]。77%-98%的患者可消除感染。4g/天和8g/天的療效相似 [119]。5 天療程和10 天療程療效相同[123]（見表6）。,作為選擇，阿

62、莫西林/克拉維酸先靜脈再口服，與頭孢噻肟比較，在消除SBP 與死亡率上有相似的轉歸[122]，且花費更低。然而，僅有一項小樣本的對照研究，其結果尚需較大的資料進一步證實。環(huán)丙沙星7 天靜脈給藥或2 天靜脈隨后5 天口服，與頭孢噻肟比較，在消除SBP 及住院生存率上有相似的轉歸，但花費明顯增高[124]。然而，環(huán)丙沙星轉換治療（先靜脈用抗生素，然后降階口服）較靜脈頭孢他啶有更好的成本效益比[125]。在無腎功能衰竭、肝性腦病、消化道出血、

63、腸梗阻或休克的無并發(fā)癥SBP，口服氧氟沙星與靜脈頭孢噻肟有相似的轉歸[120]。頭孢噻肟或阿莫西林/克拉維酸對諾氟沙星預防治療期間發(fā)生SBP的患者有效[10].。 如抗生素治療2 天后，腹水中性粒細胞計數(shù)下降小于治療前水平的25%，則治療失敗的可能性較高[10,112]。應高度懷疑引起感染的細菌耐藥，表明應根據(jù)體外藥敏試驗或依據(jù)經(jīng)驗或存在“繼發(fā)性腹膜炎”而需調整抗生素治療。,診斷SBP 后應立即開始經(jīng)驗性抗生素

64、治療（level A1）由于SBP 最常見的致病菌是革蘭氏陰性需氧菌，如大腸桿菌，一線抗生素治療是三代頭孢菌素(Level A1)。備選藥物包括阿莫西林/克拉維酸和喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星或氧氟沙星。然而，喹諾酮類藥物不應用于已使用該類藥物預防SBP 的患者，以及喹諾酮類藥物耐藥高的地區(qū)和院內感染的SBP（level B1）大約90%的患者抗生素治療可消除SBP。通過確定腹水中性粒細胞計數(shù)下降＜250/mm3(250 x 106/L

65、)，并且如診斷時培養(yǎng)為陽性，尚需腹水培養(yǎng)無菌，以證實SBP 消除（levelA1）。開始治療48 小時后，再次腹腔穿刺術有助于闡明抗生素治療的療效。如臨床癥狀與體征惡化，和/或腹水中性粒細胞計數(shù)較診斷時無明顯減少或反而增加，應疑是抗生素治療失敗?？股刂委熓⊥ǔＪ怯捎诩毦退幓蚶^發(fā)性細菌性腹膜炎。一旦繼發(fā)性細菌性腹膜炎被排除，應根據(jù)體外分離的細菌藥敏實驗調整抗生素，或改為備選的經(jīng)驗性廣譜抗生素（level A1）自發(fā)性細菌性膿胸治

66、療與SBP 類似。,推薦意見,無感染性休克的SBP 可加劇有嚴重肝功能不全、肝性腦病和1 型肝腎綜合征(HRS)患者的循環(huán)功能惡化[121,126,127]，即使感染消除，住院死亡率仍約有20% [121,126]。一項有關頭孢噻肟治療的SBP 患者的隨機對照研究顯示，與單獨頭孢噻肟治療比較，加用白蛋白（診斷時輸注1.5g/Kg，第3 天輸注1g/Kg）可顯著降低1 型HRS 的發(fā)病率（自30%降至10%），死亡率從29%降至10%。

67、基線血清膽紅素≥68umol/L(4mg/dl)或肌酐≥88umol/L(1mg/dl)的患者白蛋白治療更為有效，基線血清膽紅素＜68umol/L 和肌酐＜88umol/L 的患者靜脈白蛋白是否有效還不清楚，這是因為兩組患者1 型HRS 的發(fā)生率非常低（未用白蛋白組7%，白蛋白組0%）[121]。SBP 患者的非隨機研究也顯示：診斷SBP 時有中度肝功能衰竭而無腎功能不全的患者，其腎功能衰竭發(fā)病率和死亡率非常低[128-30]。尚不清

68、楚晶體液或人工膠體是否能夠替代白蛋白以預防SBP 患者的HRS。白蛋白可改善SBP 患者的循環(huán)功能，而等效劑量的羥乙基淀粉卻沒有類似的有益效果[131]。顯然，還需要進一步研究，以評估白蛋白以及其它擴容劑在SBP 治療中的療效。在有進一步資料完成之前，輸注白蛋白顯示在SBP 治療中是一種有價值的輔助方法。,無感染性休克的SBP 患者白蛋白輸注,大約30%單獨抗生素治療的SBP 患者發(fā)生HRS，其生存率差。使用白蛋白（診斷時1.5g/K