2009 第19章 治療憂郁癥和躁狂癥藥物

1、第十九章 治療憂郁癥和躁狂癥藥物 Chapter 19 Drugs for Treatment of Depression and Mania,林明棟中山大學藥理研究室神經(jīng)分子實驗室,憂郁癥 －世紀藍色殺手,抗憂郁癥藥Antidepressant Drugs,憂郁癥（depression）是由是由持續(xù)的環(huán)境應激與多種易感基因相互作用引起的以抑郁為主要癥狀的情感障礙性疾病。主要臨床表現(xiàn)為心境抑郁，喪失興趣，難以

2、體驗生活樂趣，精力不足，主觀能動性降低甚至喪失，精神運動遲緩。憂郁癥患者是自殺的高危人群，在患者發(fā)病后直到康復期間，始終存在自殺的危險。,發(fā)病、危害和治療,憂郁癥已經(jīng)成為最常見的一類精神疾病。人群發(fā)病率為2%～3%，在青少年人群中發(fā)病率更高。WHO 預計到 2020年，憂郁癥將成為危害人類健康的第二大類疾病。通過合理的藥物治療，可使80％左右的憂郁患者病情顯著改善，維持治療可使反復發(fā)作的憂郁減少復發(fā)。,抑郁癥的發(fā)病機制,三種學說：

3、1.單胺類遞質功能低下2.垂體-下丘腦-腎上腺軸功能失調3.神經(jīng)營養(yǎng)功能減弱等。單胺學說：CNS去甲腎上腺素能或5-HT能神經(jīng)活性或傳導功能低下導致抑郁癥的發(fā)生。目前，抗抑郁癥藥大多數(shù)是以單胺學說作為發(fā)病機制所建立動物模型篩選獲得。,本類藥物共性,作用機制：抑制單胺類遞質的再攝取或影響遞質的代謝。不良反應：增加5-HT和阻斷α -受體而影響睡眠和血壓阻斷M受體而導致口干、便秘、視力模糊NA增加和M受體的阻斷可致心律失常

4、，中樞和外周植物神經(jīng)功能的失平衡則會誘發(fā)驚厥、性功能障礙和攝食、體重的改變等。,抗抑郁癥藥（antidepressant drugs）,主要用于治療情緒低落、憂郁消極的一類藥物，多數(shù)抗憂郁藥還具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。分為四類：選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)三環(huán)類抗憂郁藥（tricyclic antidepressants, TCAs）NA

5、再攝取抑制劑其他抗憂郁藥。,抗憂郁癥藥的發(fā)展,第一代: 三環(huán)類抗憂郁藥(TCA)第二代: 單胺氧化酶抑制劑類（MAO Inhibitor）第三代: 選擇性 5-HT 再攝取抑制劑(SSRI)SSRI 有良好療效和安全，為目前臨床最主要的治療憂郁癥藥物。這些藥物能夠抑制突觸前膜5-HT 和NA的再攝取，增加突觸間隙5-HT和NA的水平，通過激活突觸后膜相應的受體，實現(xiàn)抗憂郁作用。,Fig. 19-1 Sites of act

6、ion of antidepressants,三環(huán)類抗抑郁藥 Tricyclic antidepressants,常用藥：米帕明（imipramine）、去甲丙咪嗪（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多慮平，doxepin）等。非選擇性單胺攝取抑制劑，主要阻斷NA和5-HT的再攝取，使突觸間隙的5-HT和NA增加而發(fā)揮抗憂郁作用。大多具有抗膽堿作用，引起口干、便秘、排尿困難等副作用；還具

7、有α1腎上腺素受體和H1組胺受體的阻斷作用而引起過度鎮(zhèn)靜。,米帕明　Imipramine藥理作用,1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 憂郁癥病人連續(xù)服藥后，出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象，連續(xù)2～3周后療效才顯著。2、對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 阻斷M膽堿受體的作用，表現(xiàn)為視為模糊、口干、便秘和尿潴留等。3、對心血管系統(tǒng)的作用 可降低血壓，致心律失常（心動過速）較常見。心血管病患者慎用。,臨床應用,1.治療抑郁癥 用于各種原因引起的抑郁癥。尚可用于強迫

8、癥的治療。2 .治療遺尿癥 可試用于兒童遺尿治療，睡前口服，療程以3個月為限。3.焦慮和恐怖癥 在伴有焦慮的憂郁癥病人療效明顯，對恐怖癥已有不少報道三環(huán)類抗憂郁藥有效。,不良反應,阿托品樣反應：口干、擴瞳、視力模糊、便秘、排尿困難和心動過速等抗膽堿作用疲乏、肌震顫、體位性BP↓過敏：皮疹、粒細胞↓、黃疸等易致尿潴留和升高眼內壓，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。,藥物相互作用,三環(huán)類還能增強中樞抑制藥的作用，如與抗精神病藥、抗

9、帕金森病藥合用時，其抗膽堿作用可相互增強。如和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）合用，可引起血壓明顯升高、高熱和驚厥。能對抗胍乙啶及可樂定的降壓作用。三環(huán)類的血漿蛋白結合能被苯妥因鈉、保太松、阿司匹林等藥物競爭而減少。,阿米替林　Amitriptyline,別名依拉維，其藥理學特性及臨床應用與米帕明極為相似,其對5-HT再攝取的抑制作用明顯強于對NA再攝取的抑制；鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用也較明顯。不良反應 與米帕明相似，但比米帕明嚴重，偶

10、有加重糖尿病癥狀的報道。禁忌證與米帕明(imipramine)相同。,氯米帕明　Clomipramine,別名氯丙米嗪，藥理作用和應用類似于米帕明，但對5-HT再攝取有有較強的抑制作用，而其活性代謝物去甲氯丙米嗪則對NA再攝取有相對強的抑制作用。臨床上用于抑郁癥、強迫癥、恐怖癥和發(fā)作性睡眠引起的肌肉松弛。不良反應及注意事項與米帕明相同。,多塞平　Doxepin,別名多慮平，作用與米帕明類似，抗抑郁作用比后者弱，抗焦慮作用強，鎮(zhèn)靜作

11、用和對血壓影響也比米帕明大，但對心臟影響較小。對伴有焦慮癥狀的抑郁癥療效最佳，焦慮、緊張、情緒低落、行動遲緩等癥狀數(shù)日后即可緩解，達顯效需2～3周。也可用于治療消化性潰瘍。不良反應和注意事項與米帕明類似。一般不用于兒童和孕婦，老年患者應適當減量。,曲米帕明　Trimipramine,別名三甲丙米嗪，藥理作用和臨床應用與米帕明類似，主要用于治療抑郁癥、消化性潰瘍。不良反應和注意事項類似于米帕明，但鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用比后者更強，所以

12、口干、便秘、視力模糊、嗜睡、眩暈等更為多見。,選擇性５-HT再攝取抑制藥 Selective serotonin reuptake inhibitors,臨床常用氟西?。╢luoxetine）、帕羅西汀（paroxetine）、舍曲林（sertraline）等。多用于由于腦內5-HT減少所致的抑郁癥，也可用于病因不清但其他藥物療效不佳或不能耐受其他藥物的抑郁癥患者。很少引起鎮(zhèn)靜作用，也不損害精神運動功能。對心血管和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影

13、響很小。還具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，其抗抑郁效果也需要2～3周才顯現(xiàn)出來。,氟西汀 Fluoxetine,別名百憂解，是一種強效選擇性5-HT攝取抑制劑，比抑制NA攝取作用強200倍。氟西汀對腎上腺素受體、M受體、5-HT等受體幾乎沒有親和力。對抑郁癥的療效與TCAs相當， 耐受性與超量安全性優(yōu)于TCAs。此外對強迫癥、貪食癥亦有療效。,用途,1.治療抑郁癥　常用劑量20～40mg/d，1次服用，需要時可用到80mg/d

14、。因藥物在肝臟代謝，肝功能不好時可采取隔日療法。2.治療神經(jīng)性貪食癥　劑量60mg/d可有效控制攝食量。,不良反應及注意事項,偶有惡心嘔吐、頭痛頭暈、乏力失眠、厭食、體重下降、震顫、驚厥、性欲降低等。肝腎功能不全者半衰期延長，需減量或延長服藥間隔時間，慎用。氟西汀與MAO抑制劑合用時需警惕 “5-羥色胺綜合征”的發(fā)生。心血管疾病、糖尿病者應慎用。,帕羅西汀　Paroxetine,別名賽洛特，為強效5-HT攝取抑制劑，增高突觸間隙

15、遞質濃度而發(fā)揮治療抑郁癥的作用?？挂钟舣熜cTCAs相當，而抗膽堿副作用、體重增加、對心臟影響及鎮(zhèn)靜等副作用較TCAs輕。常見不良反應為口干、便秘、視力模糊、震顫、頭痛、惡心等。禁與MAO抑制劑聯(lián)用，避免顯著升高腦內5-HT水平而致“血清素綜合征”。,舍曲林　Sertraline,別名郁樂復，是一選擇性抑制5-HT再攝取的抗抑郁藥，用于各類抑郁癥的治療，并對強迫癥有效。主要不良反應為口干、惡心、腹瀉、男性射精延遲、震顫、出汗等

16、。該藥與其他藥物的相互作用臨床經(jīng)驗不多，借鑒氟西汀的經(jīng)驗，禁與MAO抑制劑合用。,NA攝取抑制藥Inhibitors of NA uptake,該類藥物選擇性抑制NA的再攝取，用于以腦內NA缺乏為主的抑郁癥，尤其適用于尿檢MH-PG（NA的代謝物）明顯減少的患者。本類藥物的特點是奏效快，而鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用和降壓作用均比TCAs弱。,地昔帕明　Desipramine,別名去甲丙米嗪，強效NA攝取抑制劑，其效率為抑制5-HT攝取的

17、100倍以上。對DA的攝取亦有一定的抑制作用。對H1受體有強拮抗作用。對α受體和M受體拮抗作用較弱。對輕、中度的抑郁癥療效好。有輕度鎮(zhèn)靜作用，縮短REM睡眠，但延長了深睡眠。血壓和心率輕度增加，有時也會出現(xiàn)體位性低血壓，可能是由于抑制NA再攝取、阻斷α受體作用的結果。,不良反應和注意事項,不良反應較米帕明小，但對心臟影響則相似。過量則導致血壓降低、心律失常、震顫、驚厥、口干便秘等。本品會明顯增強擬交感胺類和MAO抑制劑的作用，需

18、合用時要慎重；因為抑制藥物經(jīng)胺泵攝取進人末梢。合用時明顯降低胍乙啶及作用于腎上腺素能神經(jīng)末梢的降壓藥的降壓效果，,馬普替林 Maprotiline,為選擇性NA再攝取抑制劑，對5-HT攝取幾無影響。抗膽堿作用/鎮(zhèn)靜作用和對血壓影響與米帕明類似。治療抑郁癥與米帕明相似，用藥2～3周后才充分發(fā)揮療效。治療劑量可見口干、便秘、眩暈、頭痛、心悸等。能增強擬交感胺藥物作用，減弱降壓藥物反應等。,去甲替林　Nortriptyline,阿米替

19、林的衍生物，其抑制NA攝取遠強于對5-HT的攝取。治療內源性抑郁癥效果優(yōu)于反應性抑郁癥，治療顯效比其他三環(huán)類抗抑郁藥快。有助于抑郁癥病人入睡，但縮短REM睡眠時間。阻斷α1受體引起體位性低血壓；抗膽堿作用引起心率加快。,不良反應及注意事項,其鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用、降低血壓作用和對心臟的影響等雖均比米帕明（imipramine）弱，但仍要注意過量引起的心律失常，尤其是心肌梗死的恢復期、傳導阻滯或原有心律失常的病人，用藥不慎會加重病情

20、。雙相抑郁癥病人可引起躁狂癥發(fā)作，應注意。本藥象三環(huán)類抗抑郁癥藥物一樣，可降低驚厥發(fā)作閾，癲癇病人應慎用。,其他抗抑郁藥 Other Antidepressants,曲唑酮　Trazodone,其抗抑郁作用機制可能與抑制5-HT的攝取有關。還具有α2受體阻斷劑的特點，可翻轉可樂定的中樞性心血管效應。用于治療抑郁癥，具有鎮(zhèn)靜作用，適于夜間給藥。無M受體阻斷作用，也不影響NA的再攝取，所以對心血管系統(tǒng)無明顯影響，也少見口干、便秘等不良

21、反應，是一個比較安全的抗抑郁藥。不良反應較少，偶有惡心、嘔吐、體重下降、心悸、體位性低血壓等，過量中毒會出現(xiàn)驚厥、呼吸停止等。,米安舍林 Mianserin,為一種四環(huán)類抗抑郁藥。對突觸前α2腎上腺素受體有阻斷作用。其治療抑郁癥的作用機制是通過抑制負反饋而使突觸前NA釋放增多。療效與TCAs相當，而較少抗膽堿能樣副作用。常見頭暈、嗜睡等。,米他扎平 Mirtazapine,Mirtazapine通過阻斷突觸前α2腎上腺素受體而增加NA

22、的釋放，間接提高5-HT的更新率而發(fā)揮抗抑郁作用，抗抑郁效果與阿米替林相當，其抗膽堿樣不良反應及5-HT樣不良反應（惡心、頭疼、性功能障礙等）較輕。主要不良反應為食欲增加及嗜睡。,反苯環(huán)丙胺 Tranylcypromine,非選擇性抑制MAO活性，使NA、Adr、DA、5-HT水平明顯增高。抑制MAO-A增加突觸處單胺濃度而抗抑郁。促進DA釋放和抑制DA再攝取（苯丙胺樣作用），如增加運動性，增加對外界刺激的反應性。用于治療抑郁癥，也

23、用于焦慮癥和強迫癥。常見不良反應如頭痛、乏力、心悸、不安、口干、視力模糊、排尿困難、射精困難等，可以引起焦慮，有報道加重躁狂癥狀。,嗎氯貝胺 Moclobemide,選擇性MAO-A抑制劑，影響5-HT和NA代謝。治療抑郁癥的療效相當于米帕明，但其耐受性明顯優(yōu)于三環(huán)類藥物。不良反應明顯低于其他MAO抑制劑。主要不良反應為惡心、頭痛、頭暈、便秘。,第二節(jié) 抗躁狂癥藥Antimanic Drugs,躁狂癥的特征是情緒高漲、煩躁不安、

24、活動過度和思維、言語不能自制?？咕癫∷幬镆步?jīng)常用來治療躁狂癥，此外一些抗癲癇藥如卡馬西平和丙戊酸鈉抗躁狂也有效。目前臨床最常用的抗躁狂癥藥是碳酸鋰,躁狂,躁狂抑郁癥,躁狂抑郁癥是一種以情感病態(tài)變化為主要癥狀的精神病。表現(xiàn)：躁狂或抑郁反復/交替發(fā)作發(fā)病機理：均有腦5-HT↓ 腦NA↑：躁狂——情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動增多。 腦NA↓：抑郁。,躁狂抑郁癥(manic-depressive psychosis

25、)的特點是躁狂和抑郁的雙相循環(huán)發(fā)生。鋰鹽主要用于抗躁狂，對抑郁癥也有效，故有情緒穩(wěn)定藥（mood－stabilizier）之稱。長期重復使用鋰鹽可以減少躁狂復發(fā)，預防抑郁復發(fā)也有效，但對抑郁的作用不如躁狂明顯。,碳酸鋰（Lithium Carbonate）,正常人：對精神運動幾無影響。躁狂癥者：能控制病人情緒高漲、煩躁不安、活動過度、思維、語言不能自制的躁狂表現(xiàn)。鋰鹽對躁狂癥患者有顯著療效，特別是對急性躁狂和輕度躁狂療效顯著，有

26、效率為80％。,作用機制,1．抑制腦內神經(jīng)未梢對NA、DA的釋放，促進其對NA、DA的再攝取，降低突觸間隙NA、DA濃度。2．抑制肌醇磷酸酶，干擾磷脂肌醇的代謝。,不良反應,胃腸癥狀、乏力、肌震顫、口干，連用1～2周后，上述癥狀減輕或消失?？辜谞钕僮饔茫杭谞钕俟δ艿拖?、甲狀腺腫。急性中毒：昏迷、震顫、癲癇發(fā)作等。,預防鋰中毒,治療濃度為：0.8～1.5mmol/L之間血鋰濃度與鋰中毒有線性量效關系：血鋰濃度>1.4mmo

27、l/L可以中毒1.5-2.0mmol/L為輕度，（消化道癥狀）2.0-2.5mmol/L為中度，（肌無力、震顫）2.5-3.0 mmol/L重度，（意識模糊或昏迷）>3. 0mmol/L危及生命。,復習思考題,１.簡述治療憂郁癥的藥物分類和作用機制。２. 為什么選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）成為主要的治療憂郁癥藥物。３. 簡述碳酸鋰抗躁狂癥作用機制。,http://myweb.gzsums.edu.