法能在giop中的應(yīng)用

1、—— 法能?（阿法骨化醇） 治療骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)藥物!,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（GIOP）,免疫異常引起的疾病，都需要長期使用皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕免疫科90%的病人需要長期使用皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是其最重要的并發(fā)癥之一，但往往被臨床醫(yī)師忽視掉而造成嚴(yán)重的后果,為什么要關(guān)注皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松？,激素治療的常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,,,主要內(nèi)容

2、,,,骨質(zhì)疏松癥的概念（WHO）,構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強(qiáng)度下降 骨脆性增加 易致骨折,,,,,骨質(zhì)疏松癥的分類,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,腎性骨病,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,激素性骨質(zhì)疏松 GIOP,最常見,G

3、IOP的認(rèn)識歷程,1932年，美國神經(jīng)外科醫(yī)生Harvey Cushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折1954年（強(qiáng)的松開始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報道了外源性糖皮質(zhì)激素對骨骼的不良影響GC是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，GIOP在所有骨質(zhì)疏松中占第三位，僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松,Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:137–95.C

4、urtis PH, et al. JAMA 1954, 156:467–9. Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70.鄒麗宜，吳鐵。中國骨質(zhì)疏松雜志。2003;9(2):177-181,GIOP的發(fā)病機(jī)制,Bone. 2001;29(6):498-505,糖皮質(zhì)激素通過對成骨細(xì)胞的功能及細(xì)胞周期的作用，影響骨骼的形成,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成,成骨細(xì)胞,,

5、,,骨形成?骨吸收?,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.,,,,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,糖皮質(zhì)激素對骨吸收作用的具體機(jī)制研究尚不如對骨形成作用的研究那么明確,破骨細(xì)胞,,,,骨

6、形成?骨吸收?,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.,,,,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制：對骨骼局部因子的調(diào)節(jié),糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收,IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF：

7、 肝細(xì)胞生長因子RANKL： 細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護(hù)骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.,GIOP的骨骼外機(jī)制：對體內(nèi)鈣代謝的影響,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及

8、血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.,GIOP的骨骼外機(jī)制：對體內(nèi)激素的影響,性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.Hansen LB, et al. Am J

9、Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2003。 P61.,小結(jié)：糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation. 2005;12(1):1-19.,,,,,,,,,,,成骨細(xì)胞：分化? 、增殖? 、凋亡?,影響骨骼局部因子,腸鈣吸收? 尿鈣排泄? PTH ?,性激素合成?,破骨細(xì)胞：聚集? 、分

10、化?,骨形成?骨吸收?,,骨內(nèi)主要途徑,骨外主要途徑,骨量丟失,,,糖皮質(zhì)激素,,,,,GIOP的臨床表現(xiàn),主要體征與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥類似原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn),中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿).中華全科醫(yī)師雜志。2006;8(5):460-461.,疼痛 身長縮短駝背骨折呼吸系統(tǒng)障礙,,,疼痛 身長縮短駝背骨折呼吸功能障礙,椎體壓縮，背曲加劇，形成駝背

11、。最常見：第11、12胸椎及第3腰椎。每節(jié)椎體壓縮，身長平均縮短3-6cm,,駝背、胸廓畸形，可使肺活量減少,,腰背痛（占75%）骨量丟失≥12%可有骨痛,骨量丟失≥20%可發(fā)生骨折脊椎壓縮性骨折35%可無癥狀,,,主要內(nèi)容,,,GIOP的特征,糖皮質(zhì)激素對松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨，股骨、髖部等區(qū)域骨骼受累更顯著骨量丟失的程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時間明顯有關(guān),吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報。20lO；24(

12、5):307-310．van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.,GC治療初期即出現(xiàn)骨量快速流失,糖皮質(zhì)激素在治療最初3個月骨量流失最為迅速，6個月時達(dá)峰值，1年后骨量流失才逐漸減緩,BMD降低百分比(%),GC治療時間(月),1. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int.

13、2002;13(10):777-87.2. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,GC引起骨折的BMD閾值更低,基線BMD是椎體骨折的決定因素糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者在任一BMD水平的椎體骨折危險均明顯高于不使用糖皮質(zhì)激素者,,,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 未用糖皮質(zhì)激素,

14、Van Staa TP, et al. Arthritis Rheum. 2003;48(11):3224-9.,椎體骨折發(fā)生率(%),椎體骨折發(fā)生率(%),骨折風(fēng)險與GC呈劑量依賴性,歐洲骨質(zhì)疏松防治指南指出：隨GC劑量增加，骨折發(fā)生率增加更為顯著,Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19(4):399-428.,骨折發(fā)生率(%),骨折風(fēng)險與GC療程明顯相關(guān),周煒，等。中華內(nèi)

15、科雜志。2000;39(3):200,*療程<1年與≥1年的BMD值相比，P<0.001 年齡：療程<1年，32.1±10.4歲 療程≥1年，35.5±8.4歲,*,*,*,*,無論劑量高低、療程長短、是否持續(xù)服藥，糖皮質(zhì)激素均顯著增加骨折風(fēng)險,GC導(dǎo)致骨折相對風(fēng)險為對照組2－4倍GC大劑量長期應(yīng)用導(dǎo)致椎體骨折相對風(fēng)險甚至高達(dá)17倍,Steinbuch M, You

16、ket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8.,GIOP發(fā)生率,糖皮質(zhì)激素長期治療的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30%-50%1沒有“安全”的最小劑量或最短療程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mg GC也會造成骨量下降；GC的隔日療法比每日對骨量丟失沒有保護(hù)作用；皮下注射GC、吸入GC也會造成骨量丟失。,Weinstein RS. N Engl J Med. 2

17、011;365(1):62-70..den Uyl D, Bultink IE, Lems WF. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(3):233-40.吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報。20lO；24(5):307-310．,GIOP發(fā)生率,徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志 ，2004，21， 11.,J Bone and Miner Res,2000;15(6):993～1000,GIOP與骨折發(fā)生率,J Bo

18、ne and Miner Res,2000;15(6):993～1000,GIOP診斷率低（美國）,糖皮質(zhì)激素治療患者BMD檢查率不足10%,基于美國健康管理組織（HMO）評估3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者的骨質(zhì)疏松防治情況,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,GIOP引起的骨折常常不易被發(fā)現(xiàn),研究顯示：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕

19、經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達(dá)37％,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,551例絕經(jīng)后婦女，服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量≥1350mg,GIOP治療率低（美國）,糖皮質(zhì)激素治療患者應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松治療的比例為38%,基于美國健康管理組織（HMO）評估3031例使用的糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上)至少90天的患者的骨質(zhì)疏松防治情況,Feldstein AC, et al. Oste

20、oporos Int, 2005, 16:2168-74.,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會：原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2011版,悄無聲息的殺手,,,男性骨質(zhì)疏松性骨折的致死率超過前列腺癌！女性骨質(zhì)疏松性骨折的致死率超過乳腺癌、宮頸癌和子宮體癌的總和！50％以上髖部骨折的患者永久殘廢，31％的男性和15％的女性在骨折一年內(nèi)因各種并發(fā)癥死亡！,主要內(nèi)容,,,GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn),有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史 符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 有

21、過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折,骨密度不再被認(rèn)為是GIOP唯一可依賴的判斷骨折風(fēng)險的指標(biāo) 推薦FRAX作為評估未來10年骨折絕對風(fēng)險的評估工具適用于絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性,ACR積極推薦采用FRAX工具評估患者風(fēng)險,基本條件年齡性別體重身高,年齡性別體重身高,,骨折風(fēng)險因子 父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是否存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松每日飲酒量股骨頸骨密度,+,,綜合評估，計算出骨折相對風(fēng)

22、險,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR) GIOP防治共識,歷經(jīng)十年ACR發(fā)布最新防治GIOP指南,2001,2010,,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-In

23、duced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,法能單藥治療,P. Lakatos et al. Prevention of corticosteroid-induced osteo

24、porosis by alfacalcidolZ Rheumatol 59:Suppl 1,肌肉狀況良好指數(shù)TUG 8 steps).,1.阿法骨化醇顯著提高骨鈣素、Ⅰ型前膠原羧基端前肽的表達(dá)2. .阿法骨化醇顯著提高骨密度,40名長期接受激素治療風(fēng)濕病患者隨機(jī)分組： 0.5-1 μg阿法骨化醇 500mg 鈣劑,,,J. D. et al. Superiority of alfacalcidol over pl

25、ain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int (2004) 24: 63–70,,204名長期接受激素治療患者 隨機(jī)分組：1. 1μg 阿法骨化醇+ 鈣2. 1000IU普通維生素D+鈣 碳酸鈣1000 mg/天,法能（阿法骨化醇）聯(lián)合鈣劑顯著改善骨密度，減少骨折的發(fā)生,法能聯(lián)合治療,Siobhan

26、 O’Donnell, David Moher, Kelli Thomas David A, Hanley, Ann Cranney. Systematic review of the benefi ts and harms of calcitriol and alfacalcidol for fractures and falls. J Bone Miner Metab (2008) 26:531–542,薈萃分析,,,法能（阿法骨化

27、醇）亞組分析顯示：在椎體骨折及非椎體骨折有顯著保護(hù)作用；骨化三醇在防止椎體骨折及非椎體骨折沒有顯著保護(hù)作用。,最新ACR權(quán)威指南強(qiáng)調(diào)鈣和維生素D的基礎(chǔ)治療地位,,,最新GIOP防治指南A級推薦：患者接受任何劑量或療程(無需＞3個月)的GC治療，均推薦補(bǔ)充鈣和維生素D,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;6

28、2(11):1515-26.,ACR防治GIOP共識最新亮點,,,EDMS GroupWare Enterprise Knowledge Internet Purchasing System,,進(jìn)一步肯定雙膦酸鹽在GIOP中的治療作用，肯定了雙膦酸鹽(A級或B級證據(jù)) 在GIOP治療中的作用,ACR最新亮點,引入FRAX評分系統(tǒng)，骨密度不再是唯一的判斷骨折風(fēng)險的指標(biāo),,接受激素治療所有患者均應(yīng)當(dāng)同時接受鈣劑和維生素D治療（A級證

29、據(jù)）不用考慮激素劑量的大小與療程的長短,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken

30、). 2010;62(11):1515-26.,強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)GIOP方面無最低安全劑量,主要內(nèi)容,,,,小時,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,1200,服用骨化三醇脈沖式高鈣血癥風(fēng)險高,服用法能平穩(wěn)式安全且持續(xù)時間長,,血漿D激素水平,,,藥代動力學(xué)的優(yōu)勢,Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.,,與骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血藥

31、濃度平穩(wěn)，避免了高鈣血癥發(fā)生，更加安全,,Orimo H. Akt Rheumatol 1994;19:27-30.,骨/血液比值比較,法能（阿法骨化醇）在骨骼中的濃度更高，作用更直接，并且不易發(fā)生高鈣血癥,,,法能與骨化三醇的比較,,,法能（阿法骨化醇）,骨化三醇1,25(OH)2D3無需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮作用,,,骨化三醇,法能1? (OH)D3通過肝臟25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化成為1,25(OH)2D3 半衰期為17.6

32、h，不易引起高鈣血癥、高磷血癥等,服藥2h后即可達(dá)到作用高峰，血漿半衰期為4-6h。有發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣的風(fēng)險,徐苓，骨質(zhì)疏松癥。2011年11月第1版,鈣攝入量高者,不宜使用骨化三醇,文獻(xiàn)表明： 鈣攝入量1000mg~1500mg/日 不宜使用骨化三醇,,Jones G, Hogan DB, Yendt E, et al. Prevention and management of osteoporosis: consensu

33、s statements from the Scientific Advisory Board of the Osteoporosis Society of Canada. 8. Vitamin D metabolites and analogs in the treatment of osteoporosis.CMAJ. 1996 Oct 1;155(7):955-961,骨化三醇使用限制: 若血鈣超過正常范圍1 mg/100 mL

34、（250 μmol /L），或血肌酐大于120 μmol /L，則必須減少劑量或完全中止治療直至血鈣正常血鈣正常值： （9-11 mg/100 mL或2250-2750 μmol /L）,安全性優(yōu)勢,2579名受試者接受3個月阿法骨化醇（1 ?g/d）與阿倫膦酸鹽聯(lián)用口服, 85人發(fā)生178次不良事件：食欲不振、惡心、嘔吐及皮膚搔癢感，未見高鈣血癥發(fā)生。不良事件發(fā)生率為3.3%[1],1159名腎性骨?。?-5期）繼發(fā)性甲旁亢患者

35、接受12個月阿法骨化醇（0.25 ?g/d- 1 ?g/d ）口服，僅出現(xiàn)4例不良事件：3人出現(xiàn)胃腸道不適，僅1人出現(xiàn)高鈣血癥[2],2164名絕經(jīng)后老年骨質(zhì)疏松婦女接受阿倫膦酸鹽與阿法骨化醇（1 ?g/d）聯(lián)合治療的對照研究，僅有1例發(fā)生高鈣血癥[3],[1]Schacht E, et al. Arzneimittelforschung. 2011;61(1):40-54.[2] Reichel H. Nephron Clin P

36、ract. 2010;114(4):c268-76. [3] Orimo H, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1273-84.,法能? 無高鈣血癥風(fēng)險，使用安全無憂,在法能? 8093例用藥統(tǒng)計中, 不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.32%，無高鈣血癥報道,不良反應(yīng)總發(fā)生率1.32%,法能?鈣攝入量無嚴(yán)格限定，安全性高,800mg,1000mg,日鈣攝入量,骨化三醇治療閾,法能?

37、:對鈣攝入無嚴(yán)格限定安全性高,,,《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦正常人鈣日均攝入量1000mg以上,,OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對照,,,,,普通Vit D3,,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,大劑量的普通VitD才能升高BMD

38、 會明顯增加高鈣血癥的危險,和普通VitD相比法能能顯著升高骨量和骨密度,阿法骨化醇,該研究對升高BMD和降低骨折率之間的聯(lián)系進(jìn)行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和質(zhì)量,骨力量 (kg/f),OVX,P < 0.001,P < 0.05,*,,,,,0.05,0.1,0.2,,7.5,25,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,20,40,60,80,對照,,阿法骨化醇,普通VitD,,,,,,,,,,,,*,

39、和普通VitD相比法能能顯著增加骨力量和質(zhì)量,,小 結(jié),1、GC長期應(yīng)用是骨質(zhì)疏松的最常見的原因之一2、法能® ：活性好、安全性高3、法能®：高鈣血癥發(fā)生率低（幾乎不發(fā)生）4、法能®：多重機(jī)制預(yù)防風(fēng)濕性疾病骨質(zhì)疏松5、法能® ：臨床研究證明，顯著增加骨密度，有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，同時具有免疫調(diào)節(jié)作用6、指南推薦維生素Ｄ及其衍生物（法能®）是預(yù)防糖皮質(zhì)激素繼發(fā)骨質(zhì)疏松