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文檔簡介
1、,教學(xué)基本要求掌握:掌握藥物及藥理學(xué)的概念,藥物的兩重性。熟悉:藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)、新藥的開發(fā)與研究。 了解:藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史。,一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù),藥物(drug)是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài),可用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機體(含病原體)相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科,包括藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics)和藥物代謝動力學(xué)(pharmacokin
2、etics)。,,藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是: (1)闡明藥物的作用及作用機制,為臨床合 理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不 良反應(yīng)(ADR)提供理論依據(jù);(2)研究開發(fā)新藥,發(fā)現(xiàn)藥物新用途; (3)為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要 的科學(xué)依據(jù)和研究方法。,二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史,發(fā)展史 宏觀---微觀---宏觀 系統(tǒng)、器官---分子水平---系統(tǒng)、器官 單克隆技術(shù)、基因重組技術(shù)及基因
3、敲除技術(shù);生物基因靶向治療技術(shù);定點給藥技術(shù)。,三、新藥開發(fā)與研究,新藥: 是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證亦屬新藥范圍。 新藥研究過程: 臨床前研究 臨床研究 上市后藥物監(jiān)測,,第二章 藥物代謝動力學(xué) PK藥物體內(nèi)處置,,,吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代謝 (Metabolism),排泄 (Excretion),,內(nèi)容提要第一節(jié)
4、 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 濾過 簡單擴散 載體轉(zhuǎn)運 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 吸收 分布 代謝 排泄 第三節(jié) 房室模型 第四節(jié) 藥物消除動力學(xué) 一級消除動力學(xué) 零級消除動力學(xué),,第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系 一次給藥的藥-時曲線下面積 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)
5、重要參數(shù) 半衰期 清除率 表觀分布容積 生物利用度 第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化 維持量 負荷量,,教學(xué)基本要求 掌握:膜兩側(cè)pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響及其有關(guān)運算;掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計算公式;掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響;掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對藥物作用的影響;,,掌握藥物消除及消除速率的基
6、本概念,熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復(fù)給藥的動力學(xué)及其計算;掌握藥物的消除速率常數(shù)(K)、半衰期(t1/2)、消除率(Cl)、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達公式。 熟悉:藥物的吸收、分布的概念及其影響因素;熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。 了解:藥物跨膜轉(zhuǎn)運的主要形式和特點;了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化(代謝)的概念及主要方式;了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。,一、藥物通過細胞膜的方式,1簡單擴散:脂
7、溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過2濾過:水溶性小分子藥物 3載體轉(zhuǎn)運易化擴散主動轉(zhuǎn)運,,酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 堿性藥 (Basic drug): BH+ ? H+ + B (分子型)離子障(ion trapping) 分子型極性低,親脂,可通過膜;離子型相反,pH和pKa決定藥物分子解離多少,問 題 某人過量服用苯巴比妥(酸性藥)中毒,有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從
8、尿內(nèi)排出?,第 二 節(jié)藥物的體內(nèi)過程,1.吸收 (Absorption) 從給藥部位進入全身循環(huán) (1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位:主要在小腸 停留時間長,經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大,血流豐富pH5-8,對藥物解離影響小,首過消除 (First pass eliminaiton),(2)舌下(3) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) (4)局部給藥(5)注射:靜注,肌肉注射和皮下
9、注射 2.分布 (Distribution) 藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,,影因,脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細血管通透性 組織通透性 轉(zhuǎn)運蛋白量 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合血腦屏障 ,胎盤屏障,血眼屏障,3. 代謝(生物轉(zhuǎn)化),代謝部位: 主要在肝臟, 其它如胃腸、肺、皮膚、腎代謝步驟和方式 Phase I氧化、還原、水解 Phase II結(jié)合,細胞色素P450單氧化酶系,
10、藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 4. 排泄(Excretion) 排泄途徑: 腎臟 (主要) 腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收:同進反出,消 化 道 排 泄,膽汁排泄 ,肝腸循環(huán) .肺 .皮膚 .唾液 .乳汁等第3節(jié)房室模型中央室.周邊室,,,,第 四 節(jié)藥物消除動力學(xué) 一級消除動力學(xué) dC/dt = - kC 1零級消除動力學(xué) dC/dt = -k C0混 合 速 率 動 力 學(xué)低濃度 (1g): 零級,,第
11、 5節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系 一、單次給藥 :曲線下面積(AUC),二、多次給藥,旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達有效濃度范圍: MTC>Css>MEC 藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程,第 6 節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù),一、消除半衰期(Half-life, T1/2) 一級消除動力學(xué): t1/2 =0.693/Ke單位時間消除藥量與濃度成正比 半衰期不隨濃度而變二、消除率( Clearance,CL ) 單
12、位時間內(nèi)機體清除藥物的速率。 單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除,反映肝腎功能 CL = D/AUC,三、表觀分布容積,體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 Vd=D/C 臨床應(yīng)用意義 推測藥物在體內(nèi)的分布范圍 計算用藥劑量:Vd=D/C 四、生物利用度 :藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度,,絕對生物利用度: F = (AUC血管外 ? AUC靜注 ) × 100% 相對生物利用度: F =
13、(AUC受試制劑 ? AUC標準制劑) × 100%第 六 節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化 一、靶濃度 :,,濃度計算給藥劑量和制定給藥方案,藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度,調(diào)整劑量,以始終準確地維持在靶濃度水平。 根據(jù)靶濃度確定藥物劑量的步驟,,1. 選擇靶濃度(TC); 2. 參考正常值并根據(jù)病人體重、肝腎功能等因素預(yù)估病人的Vd和CL; 3. 根據(jù)TC, Vd, CLTC計算并給予負荷量或維持量; 4. 觀察病人效
14、應(yīng)并監(jiān)測血藥濃度; 5. 根據(jù)測得濃度修正 Vd和CL; 6. 重復(fù)步驟3–5調(diào)整劑量以達到和維持TC,二、維持量,臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注,以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此,要計算藥物維持劑量。 給藥速度 :單位間隔時間的給藥量 三、負荷量,,第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)內(nèi)容提要 1. 藥物的基本作用:藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應(yīng)等。,,2. 藥物的量效關(guān)
15、系:量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價強度、治療指數(shù)。 3. 藥物與受體:受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。,,第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物作用 drug action 藥理效應(yīng) pharmacological effect 特異性 specificity 選擇性
16、 selectivity 興奮 excitation 抑制 inhibition,二、治療效果,1對因治療 2對癥治療 三、不良反應(yīng) 1. 副反應(yīng) (side reaction) :治療劑量 2. 毒性反應(yīng) (toxic reaction):劑量過大或蓄積過多 急性 慢性 特殊毒性 致癌、致畸、致突變 3. 后遺效應(yīng) (
17、residual effect),,4停藥反應(yīng) (withdrawal reaction):反跳, 例: 可樂定 5. 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 6. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy) 第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 一、量-效關(guān)系 量效曲線 ,量反應(yīng) ,質(zhì)反應(yīng),二 、量效曲線中的特定位點,最小有效量 Dmin 最大效應(yīng) Emax 半最大效應(yīng)濃度 EC50 效價強度 效能 (最大效應(yīng) Emax
18、 ),三、效價強度和效能的比較,A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較 四、劑量概念 無效量常用治療量極量中毒量致死量,五、藥物的安全性評價,半數(shù)有效量(ED50) 半數(shù)致死量(LD50)安全范圍: ED95 ~ TD5 間距 治療指數(shù):TI=LD50/ED50 可靠安全系數(shù) : CSF=LD1 /ED99,第三節(jié) 藥物與受體,一、受體的概念 受體(receptor)
19、 配體(ligand) 激動藥(agonist):激活受體的配體 拮抗藥(antagonist):阻斷受體活性的 配體,,二、受體的特性 1 特異性(specificity) 2靈敏性(sensitivity) 3 飽和性(satur
20、ability) 4可逆性(reversibility) 5多樣性(multiple-variation)三、受體與藥物的相互作用 D+R ?? DR ? ? ? E,KD = [D][R] /[DR],E/ Emax = [DR]/[RT] = [D]/KD+ [D]三、受體與藥物的相互作用 親和力(affinity): KD 平衡解離常數(shù)
21、 藥物與受體親和力親和力指數(shù): pD2 pD2 = -logKD 內(nèi)在活性,,E/ Emax = ? [DR]/ [RT]0 ≤ ?≤ 1 四、作用于受體的藥物分類 激動藥 : ?>0 。完全激動藥 : ?=1 部分激動藥 : ?<1 拮抗藥 ?=0 競爭性拮抗藥.非競爭性拮抗藥拮抗參數(shù): pA2,四、作用于受體的藥物分類,競爭性拮抗藥和激動藥合
22、用: Emax不變 量效曲線右移非競爭性拮抗藥和激動藥合用:Emax下降量效曲線右移,,五、受體理論的演變 占領(lǐng)學(xué)說 修正:內(nèi)在活性,儲備受體 二態(tài)模型 解釋藥物分類 新概念:反向激動藥 二態(tài)模型 Ri ? ? Ra ? ?D?Ri ? ? D?Ra,六、受體類型,1G-蛋白
23、偶聯(lián)受體 2配體門控離子通道受體 3酪氨酸激酶受體 4細胞內(nèi)受體 5其他酶類受體 七、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 第一信使,,第二信使 環(huán)磷腺苷( cAMP).環(huán)磷鳥苷(cGMP) . 肌醇磷脂.肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DAG) .鈣離子 八、受體的調(diào)節(jié) 受體脫敏 (receptor desensitization) 下調(diào) (down regulation) 受體增敏 (r
24、eceptor hypersensitization) 上調(diào) (up regulation,,第四章 影響藥物作用的因素,,內(nèi)容提要藥物方面的因素 Pharmaceutical Factors機體方面的因素 Biological Factors,,教學(xué)基本要求 2.1在掌握藥動學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ)上理解臨床合理用藥原則。 2.2熟悉影響藥物效應(yīng)的因素。,,第 一 節(jié)藥物方面的因素 1. 藥物劑型 2
25、. 聯(lián)合用藥與藥物相互作用 (1)藥代動力學(xué)性藥物相互作用: 阿司匹林+香豆素類?血漿蛋白結(jié)合? ?出血; 藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制引起。,,(2)藥效動力學(xué)性藥物相互作用: 生理性拮抗和協(xié)同 咖啡因+催眠藥?興奮或鎮(zhèn)靜作用?受體水平的拮抗和協(xié)同 ?阻滯劑+Adr ? 高血壓危象 干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運 三環(huán)類抑制CA再攝取 ? Adr升壓作用?,第 二 節(jié)機體方面的因素,1. AGE,小兒的藥
26、物代謝清除率較高 小兒對藥物較敏感 發(fā)育階段,易受藥物影響,老年的器官功能降低 對藥物敏感性增高,1. AGE,,藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異酒精在女性代謝較男性慢(女性更易發(fā)生中毒反應(yīng); 女性對特非那定(terfenadine,抗組胺藥)的心臟毒性更敏感雌、孕激素抑制藥物代謝?女性對藥物的清除能力多比男性弱,如女性利眠寧T1/2為男性的2倍,3遺傳,4特異質(zhì)反應(yīng)5疾病:腎臟疾病.肝臟疾病 影響 PK6心理源于醫(yī)
27、患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對病人的心理影響 30%以上有效率:疼痛、焦慮、心絞痛和心衰的控制等 30%不良反應(yīng)率:頭暈、乏力、惡心、腹痛、腹瀉、白細胞?等,安慰劑,Recipere Injectionis aquae destillatae 5mlX1ampSignare 1amp im statim,7久用,耐受性:機體對藥物反應(yīng)性?耐藥性:病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性?,,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論
28、,,內(nèi)容提要概述 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用及其分類 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類,,教學(xué)基本要求 掌握傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)和受體分類及其生理功能,藥物的基本作用原理與藥物分類。熟悉乙酰膽堿和去甲腎上腺素的生物合成、轉(zhuǎn)運、貯存、釋放和代謝。 了解傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖分類。,,第一節(jié) 概述神經(jīng)分類1解剖學(xué)
29、分類運動.自主:(節(jié)前.節(jié)后)交感神經(jīng).副交感神經(jīng)2藥理按遞質(zhì)分類AchNA,,膽堿能神經(jīng): 1.全部自主神經(jīng)的節(jié)前纖維 2.運動神經(jīng) 3.副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維 4.少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維 (汗腺和骨骼肌血管舒張神經(jīng)) 去甲腎上腺素能神經(jīng): 幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維,,腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS) 由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)成分組成, 具有調(diào)節(jié)控制胃腸道功能的獨立整合系統(tǒng)。它在結(jié)
30、構(gòu)和功能上不同于交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng),而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相類似,但仍屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)的一個組成部分。,第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體,突觸和神經(jīng)沖動的傳遞 1.傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu),,突觸和神經(jīng)沖動的傳遞 1.傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) 突觸:神經(jīng)末梢與下級神經(jīng)元 或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細胞之間的銜結(jié)處,包括突觸前膜、突觸后膜和它們之間的突觸間隙。 運動終板:運動神經(jīng)末梢與骨骼肌細胞間的突觸。 突觸后膜
31、 突觸間隙 受體突觸前膜 囊泡 遞質(zhì),,突觸和神經(jīng)沖動的傳遞2.遞質(zhì)釋放,神經(jīng)沖動的傳遞(胞裂外排) 神經(jīng)沖動 →到達神經(jīng)末梢 →突觸前膜去極化 →Ca2+內(nèi)流↑ →囊泡膜與突觸前膜融合 →遞質(zhì)釋放入突觸間隙 與突觸后膜受體結(jié)合→生物效應(yīng) 與突觸前膜受體結(jié)合→調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放,,一、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和作用消失,,,二、去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、
32、貯存、釋放和作用消失1合成 酪AA→多巴→DA→NA2貯存 囊泡內(nèi)3釋放 在突觸間隙→后膜受體4作用消失 主要由前膜再攝取 次要被COMT.MAO滅活,,三膽堿受體腺眼平滑肌心血管,,1M:腺泌增、瞳縮、降眼壓、調(diào)節(jié)痙攣、平滑肌收縮、心抑制、擴張血管2NN:節(jié)后N釋放遞質(zhì)NM:骨骼肌收縮,,四、腎上腺素受體能選擇性與NE受體結(jié)合,據(jù)對阻斷藥的反應(yīng),分α型和β型 1).α
33、型腎上腺素受體 (α受體): 根據(jù)α受體對選擇性激動藥和拮抗藥的親 和力不同, 可將 α受體分為α1和α2受體,,α1 受體:能被去氧腎上腺素或甲氧胺激動,并為哌唑嗪阻斷受體. 主要分布:交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器效應(yīng):皮膚粘膜腹腔內(nèi)臟血管,血管收縮(血壓升高)。,,α2受體: 能被可樂定激動,并被育亨賓阻斷的受體 主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪細胞,突觸前膜。 效應(yīng):血管平滑肌收縮。,,2).β型
34、腎上腺素受體 (β受體) 主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器,可分為3種亞型:β1受體:主要位于心臟、腎小球旁系細胞 選擇性激動藥為多巴酚丁胺,阻斷藥為美托洛爾 效應(yīng):心臟興奮。,,β2受體:主要位于支氣管平滑肌、骨骼肌血管和冠狀血管、肝臟 選擇性激動藥為特布他林,阻斷藥為布他沙明 效應(yīng):支氣管平滑肌松弛,血管舒張。 突觸前膜β2效應(yīng):正反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素釋放。β3受體:分布在脂肪細胞,多數(shù)β受體阻斷
35、藥不能阻斷β3受體。,五、受體功能及其分子機制,1M膽堿受體: G-蛋白偶聯(lián)受體 一級結(jié)構(gòu) 460-590個氨基酸 M受體激動→與G蛋白偶聯(lián)↑→磷脂酶C↑ 三磷酸肌醇(IP3)↑,二?;视?DAG)↑→ 效應(yīng),,2. N膽堿受體:配體門控型受體 其有4個亞基αβγδ組成,每個N受體由兩個α亞基和βγδ亞基組成五聚體,中間形成通道,兩個α亞基上有ACh激動點。 神經(jīng)沖動→AC
36、h釋放→兩個α亞基→離子通道開放→終板電位→ 達閾值→激活通道終板電位,,3. 腎上腺素受體 :G-蛋白偶聯(lián)受體 α1激活→磷脂酶(C,D,A2) ↑ → IP3↑,DAG↑ α2激活→腺苷酸環(huán)化酶↓ → cAMP↓ β激活→腺苷酸環(huán)化酶↑ → cAMP↑,第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,機體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配,而這兩類神經(jīng)興奮時所產(chǎn)生的效應(yīng)又往往相互拮抗,當兩類神
37、經(jīng)同時興奮時,則占優(yōu)勢的神經(jīng)的效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出 來.,,1M:腺泌增、瞳縮、降眼壓、調(diào)節(jié)痙攣、平滑肌收縮、心抑制、擴張血管2NN:節(jié)后N釋放遞質(zhì)NM:骨骼肌收縮,,3α1:擴瞳、縮血管β 1:心興奮β 2:擴張血管、支氣管,,第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用及其分類一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用 (一)直接作用于受體 許多傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合,可產(chǎn)生兩種完全不同的結(jié)果:“激動”和“阻斷”。,,(
38、二)影響遞質(zhì) 1. 影響遞質(zhì)生物合成:密膽堿, α-甲基酪氨酸2. 影響遞質(zhì)釋放:麻黃堿, 間羥胺,氨甲酰膽堿,,3. 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存: 利血平,可卡因 利血平→囊泡攝取NA↓→遞質(zhì)耗竭 →釋放↓4. 影響遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化:膽堿酯酶抑制劑,,二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類,,,擬膽堿藥與抗膽堿藥擬腎上腺素藥與抗腎上腺素藥,,第 六 章 膽堿受體激動藥 Choli
39、noceptor Agonists,,內(nèi)容提要膽堿受體激動藥(cholinoceptor agonists)可激動膽堿受體,產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。 M膽堿受體激動藥 膽堿酯類 乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿,,生物堿類 毛果蕓香堿、毒蕈堿 N膽堿受體激動藥 N膽堿受體有NN和NM兩種亞型。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜,故無臨床實用價值,僅具有毒理學(xué)意義。,,教學(xué)基本要求掌握: 毛果蕓香堿的藥理作
40、用、臨床應(yīng)用及應(yīng)用注意事項 。 熟悉: 乙酰膽堿的藥理作用。 了解: 膽堿受體激動藥的分類及代表藥物。,,膽堿受體激動藥 可激動膽堿受體,產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。 第1節(jié)M膽堿受體激動藥 膽堿酯類 乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿 生物堿類 毛果蕓香堿、毒蕈堿,,N膽堿受體激動藥 N膽堿受體有NN和NM兩種亞型。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜,故無臨床實用價值,僅具有毒理學(xué)
41、意義。,,膽堿酯類 (choline esters) M、N受體均興奮,但以M受體為主 擬膽堿生物堿類 (alkaloids) 主要興奮M膽堿受體 第一節(jié) M膽堿受體激動藥,乙酰膽堿(acetylcholine, ACh),【藥理作用】 1心血管系統(tǒng) 血管擴張 減慢心率 減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo) 減弱心肌收縮力 縮短心房不應(yīng)期,,2胃腸道收縮3泌尿道 收縮 4其他 腺體 分泌↑ 眼
42、 瞳縮.眼壓↓.調(diào)節(jié)痙攣(近視),,神經(jīng)節(jié) 興奮→節(jié)后纖維釋放遞質(zhì)↑骨骼肌 收縮 中樞 難進入 支氣管收縮,,醋甲膽堿(methacholine) 特點 1水解速度慢,作用時間較ACh長 2對M膽堿受體有相對選擇性 3心血管系統(tǒng)作用明顯 用途 口腔黏膜干燥癥,,卡巴膽堿 (carbachol) 特點: 1不易被AChE水解,作用時間長 2選擇性差,對M、N膽堿受體均有激動作用 3對膀胱和腸道作用
43、明顯 用途 主要用于局部滴眼治療青光眼 術(shù)后腹氣脹和尿潴留(皮下注射,禁用靜注),,毛果蕓香堿 (pilocarpine,匹魯卡品)激動M受體對眼的作用1縮瞳 虹膜向中收縮2降低眼內(nèi)壓 虹膜根部變薄→前房角開大→利于房水流走,,3調(diào)節(jié)痙攣睫狀體收縮→懸韌帶 松弛→晶狀體 變凸→調(diào)節(jié)于視近物清楚腺體分泌增多,,用途: 1青光眼 (glaucoma) ⑴開角型(早期) ⑵閉角型 2虹膜炎 3其
44、他 ⑴頸放療口干⑵ 解救atropine中毒,,不良反應(yīng) M過度興奮癥狀.用Atr處理注意事項 滴眼時壓鼻淚管,,毒蕈堿 (muscarine) 經(jīng)典M膽堿受體激動藥 絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分 毒蕈堿中毒癥狀 表現(xiàn):流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動 過緩、血壓下降和休克等 治療:每隔30 min,肌內(nèi)注射1~2 mg阿托品,,第二節(jié) N膽堿受體
45、激動藥煙堿 (nicotine, 尼古丁)液態(tài)生物堿,脂溶性極強,可經(jīng)皮膚吸收 興奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體,作用呈雙相性 作用廣泛、復(fù)雜,故無臨床實用價值,,第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,內(nèi)容提要,乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 快抗膽堿酯酶藥 (anticholinest
46、erase agents)能與AChE結(jié)合,但結(jié)合較牢固,水解較慢,使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積,產(chǎn)生擬膽堿作用??煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗AChE藥。,,易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機制 輕抑膽堿酯酶一般特性 短 .輕常用易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明,,難逆性抗膽堿酯酶藥-有機磷酸酯類 中毒機制 重抑膽堿酯酶中毒表現(xiàn) M.N.中樞毒 中毒診斷及防治,,教學(xué)基本要求 .掌握:
47、 1.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現(xiàn)及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用 熟悉:膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 了解:易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,膽堿酯酶 (cholinesterase, ChE) 1 乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase,AChE)2丁酰膽堿酯酶 (butyrylcholinesterase, BChE),,AChE在膽堿能神經(jīng)末梢、效
48、應(yīng)器接頭或突觸間隙終止ACh作用。,,水解步驟:Ach→膽堿+乙酸,,1形成ACh與酶的復(fù)合物2復(fù)合物裂解為膽堿和乙?;粒茫瑁?乙?;粒茫瑁叛杆俜蛛x出乙酸而酶復(fù)活,,,易逆性抗AChE藥 新斯的明Neostigmine 毒扁豆堿Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil,難逆性抗AChE藥 有機磷酸酯類(organophosphate),第二節(jié)
49、 抗膽堿酯酶藥,,一易逆性抗膽堿酯酶藥作用機制 輕抑AChE→ACh↑→M.N效應(yīng)↑藥理作用 1眼:縮瞳.降眼壓.調(diào)節(jié)痙攣2胃腸肌收縮3骨骼肌收縮4抑心.腺體分泌增多,,【藥理作用】 1 眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓,,2胃腸道 (新斯的明) 胃收縮?,胃酸分泌 ?食道蠕動?, 張力增加 ?小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動? →腸內(nèi)容排出,,3骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 (雙重作用) -抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE,直
50、接興奮作用 -可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛.但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹 -治療劑量時,骨骼肌收縮力增強 -大劑量時,肌纖維震顫,肌張力下降,,4其他 ⑴心血管系統(tǒng) 負性頻率、負性傳導(dǎo)、負性肌力作用 .心排出量下降 ⑵其他部位作用 增加腺體分泌(高劑量,基礎(chǔ)分泌率?) 收縮細支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞,高劑量引起抑制或麻痹,,體內(nèi)過程 新斯的明口服吸收差.口服劑量大于注
51、射.穿透差毒扁豆堿穿透強,,【臨床應(yīng)用】1重癥肌無力(myasthenia gravis)新 2腹氣脹及尿潴留 新3青光眼 (glaucoma )毒4 解毒治療 ⑴競爭性肌松劑 新⑵atr 毒(但磷中毒禁忌)5阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease) 他克林,,新斯的明 Neostigmine 化構(gòu)中含季銨基團 1. p.o生物利用度低 2. 不易透過BBB 3. 不易透過角膜,
52、,用途: 1重癥肌無力 (myasthenia gravis) 療效不佳時+免疫抑制藥 2競爭性肌松藥過量 3術(shù)后腹氣脹、尿潴留(*禁用于機械性腸梗阻、尿梗阻) 4陣發(fā)性室上性心動過速(*禁用于支氣管哮喘),,依酚氯胺 Edrophonium 特點 1抗AChE作用弱,骨骼肌作用較強 2顯效快,維持時間短 用途 1診斷重癥肌無力 2鑒別重癥肌無力治療過程中的用量,,安貝氯銨 Ambeno
53、nium chloride 特點 1雙季銨類化合物 2作用與新斯的明相似,但較持久 用途 重癥肌無力癥的治療,尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,,毒扁豆堿Physostigmine(依色林Eserine)局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同 機制與毛果蕓香堿 不同 作用快、強、久,刺激性強,,機制與新斯的明相似 與新斯的明不同:1有吸收作用P.O、注射易吸收(叔銨)
54、 2易透過BBB(中樞作用) 3易透過角膜,,地美溴銨 Demecarium 特點 作用時間較長 用途 無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者,,難逆性抗膽堿酯酶藥- 有機磷酸酯類【有機磷酸酯類中毒機制】有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性,與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合,形成磷?;疉ChE,,,該磷酰化酶不能自行水解(no spontaneous hydrolys
55、is),從而使AChE喪失活性,造成ACh在體內(nèi)大量積聚,引起一系列中毒癥狀。久則酶“ 老化”,,【中毒表現(xiàn)】急性中毒: 輕度中毒以M樣作用為主 中度中毒可以同時出現(xiàn)M樣和N樣作用 嚴重中毒除M樣和N樣作用以外,還有嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,,1.膽堿能神經(jīng)突觸 (1) 眼睛 瞳縮.調(diào)節(jié)痙攣 (2) 腺體 分泌增多 口.鼻.呼吸道.汗 (3) 呼吸系統(tǒng) 呼吸困難.支縮.濕羅音 (4) 胃腸道系統(tǒng) 嘔.痛.瀉
56、(5) 泌尿系統(tǒng) 尿失禁(6) 心血管系統(tǒng) 心力衰竭.血壓↓,2.N樣作用,(1)神經(jīng)節(jié)興奮NN →ACh↑.NA↑ ①胃腸道、腺體、眼以M樣作用占主導(dǎo)地位 ②心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)位, 故表現(xiàn)心肌收縮力增強,血壓上升 (2)骨骼肌NM受體激動.表現(xiàn)為肌束顫動、 肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,,3.CNS癥狀 早期興奮為主,后期轉(zhuǎn)為抑制, 中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管 運動中樞抑制(致死原因
57、),,慢性中毒: 多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員表現(xiàn):頭痛、頭暈、失眠,偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等 。,,【中毒的防治】1促排洗胃.洗皮.導(dǎo)瀉.利尿.透析2對癥吸氧.人工呼吸.強心.升壓.輸液3解救藥,,ⅰM受體阻斷藥-阿托品 (迅速對抗M樣作用,對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差) ⅱ膽堿酯酶復(fù)活藥- 一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物,主要藥物有碘解磷定和氯解磷定,,碘
58、解磷定(Pralidoxime iodide, PAM) 氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl)氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥,其特點是水溶液穩(wěn)定,使用方便,作用極快.但氯解磷定對于老化的磷?;憠A酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。,,氯解磷定作用和應(yīng)用: 1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷?;憠A酯酶,復(fù)合物裂解生成磷?;冉饬锥?,使膽堿酯酶復(fù)活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以與
59、體內(nèi)游離的有機磷酸酯類結(jié)合,成為無毒的磷?;冉饬锥◤哪蛑信懦?。,,氯解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯,對中樞昏迷也有一定療效,但是,其對M樣作用影響較小,故應(yīng)與阿托品合用,以控制癥狀。,,不良反應(yīng):1.治療劑量的氯解磷定毒性較小 2.劑量較大時其本身反而也可以抑制膽堿酯酶,使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷,,急性中毒的解救原則1. ?吸收,↑排泄 2. 輔助措施:補液、給氧等 3. 針對性用藥: 聯(lián)合、盡早、足量、重復(fù),,第 八 章 膽
60、堿受體阻斷藥(I)-M膽堿受體阻斷藥 Cholinoceptor Blocking Drugs,內(nèi)容提要,阿托品和阿托品類生物堿 代表藥物:阿托品 藥理作用及作用機制 臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及中毒 禁忌證 -其他藥物:山莨菪堿、東莨菪堿,,2.顛茄生物堿的合成、半合成代用品 ⅰ合成擴瞳藥:后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯 ⅱ合成解痙藥: ①季銨類解痙藥 異丙托溴銨、溴丙胺太林、格隆溴銨 ②叔銨類
61、解痙藥 鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧、貝那替秦,,-選擇性M受體阻斷藥: 哌侖西平、Tripitamine、達非那新,第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿,【體內(nèi)過程】 天然生物堿和大多數(shù)叔胺類M膽堿受體阻斷藥易由腸道吸收,并可透過眼結(jié)膜。季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差。 阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織,中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達較高的藥
62、物濃度,尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而季銨類藥物較難進入腦內(nèi),其中樞作用較弱。,,阿托品可在體內(nèi)迅速消除,其t1/2為2~4h。阿托品用藥后,其對副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可維持約3~4h,但對眼(虹膜和睫狀?。┑淖饔每沙掷m(xù)72h或更久。 在某些種屬動物,最明顯為家兔,其體內(nèi)具有阿托品酯酶,可迅速代謝阿托品而不中毒。,,【藥理作用機制】 選擇性M受體阻斷(但對M受體各亞型選擇性低), 大劑量對NN受體也有阻斷作用。
63、,,【藥理作用】 阿托品的作用廣泛,各器官對阿托品的敏感性不一樣,從高到低依次為: 腺體分泌減少—瞳孔開大和調(diào)節(jié)麻痹—心率增快—膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降—中樞作用,,【藥理作用】 1.抑制腺體分泌 2.眼(擴瞳、升眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹) 3.解除內(nèi)臟平滑肌痙攣 4.心臟(心率、傳導(dǎo)加快) 5.血管與血壓(擴血管抗休克) 6.CNS(先興奮后抑制),,【用途】1.解除平滑肌痙攣(內(nèi)臟絞痛) 2.虹膜睫狀體炎、眼底檢查
64、、驗光配鏡(限兒童) 3.制止腺體分泌(全麻前給藥、嚴重盜汗、流涎) 4.抗緩慢型心律失常 5.抗休克(感染性休克) 6.有機磷酸酯類、毒蕈堿中毒解救,,1、抑制腺體分泌 [作用] 強 唾液腺 ↓ 汗腺 ↓ 淚腺 ↓ 呼吸道腺體 弱 胃腺[用途]嚴重盜汗流涎癥.全身麻醉前給藥 [不良反應(yīng)]口干 .乏汗、皮膚干燥,,2、眼(局部滴眼或全身給藥均出現(xiàn))[作用]1擴瞳 2升眼內(nèi)壓 3調(diào)節(jié)麻痹[用途]1
65、虹膜睫狀體炎 2檢查眼底 3驗光配鏡(限于兒童) [不良反應(yīng)]近視力模糊 *青光眼禁用,,3、平滑肌 能松弛許多內(nèi)臟平滑肌,對過度活動及痙攣者,其松弛作用較明顯。[作用] 強 胃腸平滑肌 ↓ 膀胱逼尿肌 ↓ 膽管、輸尿管 弱 呼吸道、子宮 [用途] 解痙止痛(胃腸絞痛).膽、腎絞痛時+哌替定 .膀胱刺激癥 [不良反應(yīng)]便秘.小便困難*禁用于前列腺肥大,,4 、心臟[藥
66、理作用] (1)治療劑量(0.4 mg-0.6 mg) HR短暫減慢 (阻斷節(jié)后纖維M1受體) 較大d (1-2 mg) →HR↑(阻斷竇房結(jié)M2受體)(2)房室傳導(dǎo)加快,,[用途] 迷走神經(jīng)過度興奮緩慢型 心律失常(如竇房阻滯、房室阻滯) [不良反應(yīng)]心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,,5、血管與血壓[作用]治療量 無顯著影響較大劑量→ 擴血管 直接擴血管 T?→代償散熱[用途]感染性休克 *除外伴HR?
67、和T?者[不良反應(yīng)] 皮膚潮紅、溫?zé)?,6、CNS 興奮與阻斷M2受體及促進突觸前膜ACh釋放有關(guān)[作用]影響不明顯 →興奮 →過度興奮→ 轉(zhuǎn)入抑制 [用途]解救有機磷中毒[不良反應(yīng)] 興奮延腦、大腦 多言、譫妄、幻覺、定向障礙、運動失調(diào)、驚厥 →昏迷、呼吸麻痹,,山莨菪堿又稱654, 其人工合成品稱為654-2。 山莨菪堿 Anisodamine,,與Atropine比較: 1.對血管痙攣的解痙作
68、用選擇性相對較高 *用于感染性休克、內(nèi)臟平滑肌痙攣 2.抑制腺體、擴瞳作用< Atropine 3.不易透過BBB,,東莨菪堿scopolamine抑制CNS作用強(鎮(zhèn)靜催眠)、欣快作用 1麻醉前給藥 (優(yōu)于阿托品) 2暈動病治療(與苯海拉明合用) 3妊娠嘔吐、放射病嘔吐 4抗帕金森病 (中樞抗膽堿作用),第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、 半合成代用品,一、合成擴瞳藥后馬托品 Homatro
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