抗充血性心力衰竭的藥物解析 ppt課件

1、2024/3/28,1,抗心力衰竭的藥物,2,2024/3/28,3,2024/3/28,【 定義】 心力衰竭（heart failure, HF）指在靜脈回流正常的情況下，由于心肌收縮力能力下降，心排出量絕對或者相對減少不能滿足機體代謝需要所導(dǎo)致的以循環(huán)功能障礙為主要病理過程的綜合征。 充血性心力衰竭（Congestive heart failure, CHF）在心力衰竭呈慢性過程并伴有血容量和組織

2、間液異常增多引起體循環(huán)和肺循環(huán)充血。 臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等,4,2024/3/28,慢性心衰癥狀,動脈系統(tǒng)供血不足：倦怠、乏力 肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減

3、退,,,,,,?,靜脈系統(tǒng) 淤血,5,2024/3/28,第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)改變和藥物的分類,6,2024/3/28,,,(一)功能變化 影響心功能的因素： 收縮性 (Ca2 +↑ →收縮性↑ ) 心率 前負荷(舒張末期所承受的壓力,即左室舒張末壓) 后負荷（泵血阻力）、 耗氧量,,一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化,,,,收縮功能 心搏出量→組織器官灌注舒

4、張功能 心室充盈,心室的正常順應(yīng)性,7,2024/3/28,,,(二)結(jié)構(gòu)變化 1.心肌細胞 凋亡 －－－→心肌細胞數(shù)量↓ 2.心肌細胞外基質(zhì) 膠原、纖連蛋白等增加,心肌組織纖維化 3.心肌肥厚與心室重構(gòu) 又稱為心臟構(gòu)形重建 －－最終導(dǎo)致形態(tài)和功能改變,,一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化,,8,2024/3/28,,1.交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活 —兒茶酚胺(CA)↑ NE濃度

5、升高:胞內(nèi)Ca2+↑,心肌收縮性↑ (心肌損傷) 血管收縮（后負荷↑） 心率↑ （耗氧量↑）2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活 AngⅡ↑: 收縮血管、 醛固酮分泌-水鈉貯留 促NE釋放,促ET-1生成,生長因子表達, 細胞外基質(zhì)合成－－心肌肥厚、,,二、CHF時神經(jīng)、內(nèi)分泌變化,心衰早期

6、代償，后期失代償,,9,2024/3/28,3.精氨酸加壓素增多:收縮血管 4.內(nèi)皮素增多: 收縮血管,促生長致心室重構(gòu)5.腫瘤壞死因子(TNF-α)增多(巨噬細胞、心肌細胞分泌) 促進炎癥反應(yīng);負性肌力作用6.心房鈉尿肽、EDRF、PGI2: 排鈉利尿、擴張血管（多為有益）,10,2024/3/28,三、? 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. ?1受體下調(diào)，密度 ↓ 2.?1受體與興奮性G蛋白脫藕聯(lián)或者減敏：

7、 心臟對 ?受體激動藥敏感性↓，cAMP,SNS長期激活→?受體信號傳導(dǎo)通路功能下調(diào),,11,2024/3/28,CHF藥物治療的演變,心、腎模式（強心和利尿藥，40~60年代）,,心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~90年代）,神經(jīng)、體液綜合調(diào)控模式(?受體阻斷藥;ACEI;AT1-阻,醛固酮拮抗藥,90年代后),,,現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚， 延長壽命，降低病死率

8、和提高生活質(zhì)量,12,2024/3/28,四.藥物分類,1.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 ⑴ 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利、依那普利等 ⑵ 血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等 ⑶ 醛固酮拮抗藥 螺內(nèi)酯 2.利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等 3. ?受體阻斷藥 美托洛爾、卡維地洛等 4.強心苷類藥 地高辛等,13,2024/3/28,5.

9、擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等 6.非苷類正性肌力藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,14,2024/3/28,心肌收縮力①↓,,心肌缺血,乏O2↑,,心肌耗O2↑,心內(nèi)膜下灌注↓,,,室壁張力↑,,(前負荷↑)②心室舒張末期容量和壓力↑,,回心血量↑,,,血容量↑,,,心輸出量↓,,腎血流量↓,,腎小球濾過率↓,,神經(jīng)激素↑(④RAA↑,CA↑),,Na+↑、H2O↑③,,,,心肌β1-R↑⑤,,,心肌肥厚、變形

10、順應(yīng)性↓血管收縮,,,動脈壓↑②（后負荷↑）,,,,,心率↑,,耗O2量↑,,心力衰竭時的血液動力學(xué)改變,RAA：腎素-血管緊張-醛固酮：CA：兒茶胺；①正性肌力藥物；②減負荷藥；③利尿藥；④作用于RAAS藥物；⑤β-R阻斷藥；,治療心力衰竭的藥物,15,2024/3/28,第二節(jié) ACEI及ARB,ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。

11、 常用藥物：卡托普利（Captopril)、 依那普利（Enalapril)等,16,2024/3/28,17,2024/3/28,【作用及機制】 1.降低外周血管阻力降低心臟后負荷 通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低Ang Ⅱ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進NO、PGI2的生成而發(fā)揮作用 2.減少醛固酮生成

12、 減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷 3.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的重構(gòu) 在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性，改善心功能，對舒張性心力衰竭療效明顯,18,2024/3/28,4.改善血流動力學(xué)作用 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量，增加運動耐力5.降

13、低交感神經(jīng)活性 通過抑制Ⅱ的形成，減少了去甲腎上腺素的釋放；還能恢復(fù)?受體的數(shù)量；并降低血中兒茶酚胺和加壓素的含量,19,2024/3/28,AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan) 、纈沙坦 (Valsartan)等,1. 選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。 2. AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和

14、再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等,20,2024/3/28,第三節(jié) 減輕心臟負荷,1. 能促進Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負荷，消除或緩解水腫。 2. 對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用,利尿藥,21,2024/3/28,血管擴張藥,1.硝酸酯類：主要通過擴張動靜脈，降壓前負荷，略降

15、后負荷。明顯改善呼吸困難等到癥狀。藥物有硝酸甘油。2 .肼屈嗪：通過擴張小動脈，降低后負荷，增加心排出量。常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于腎功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普鈉：通過擴張動靜脈，降低心臟前后負荷，增加心排出量。作用快、強、短。主要作靜脈點滴用于危急病例的搶救,22,2024/3/28,第四節(jié) ?受體阻斷藥 常用的代表藥： 美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾 (Carved

16、ilol) 【作用機制】 1. 抗交感神經(jīng)作用 通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調(diào)?受體，恢復(fù)?受體—AC系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善?受體對兒茶酚胺的敏感性 2.抗心律失常與抗心肌缺血作用 降低病死率和猝死,23,2024/3/28,【 臨床應(yīng)用】 用于治療擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，

17、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。 臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比較慢，平均奏效時間為3個月；應(yīng)與其他藥物合并使用,24,2024/3/28,第五節(jié) 強心苷類 (cardiac glycosides),是一類選擇性加強心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物（洋地黃、毒毛旋花、鈴蘭、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花等）的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。 常用藥物代表有：洋

18、地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、毛花苷丙（Cedilanide，又名西地蘭）、毒毛花苷K（Strophanthin K）。其中地高辛最為常用,25,2024/3/28,【藥理作用及機制】,（一）對心肌的作用 1.正性肌力作用：對心臟具有高度選擇性，對正常心臟和衰竭心臟都有興奮作用。能顯著加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量。特點有： ① 加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷而相對

19、延長舒張； ② 降低心肌耗氧量； ③ 增加心輸出量,26,2024/3/28,【 正性肌力機制】 強心苷類藥能選擇性抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶（即受體），抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣”,促進內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強心肌收縮力,27,2024/3/28,2.減慢心

20、率作用（負性頻率） 通過增加心輸出量，反射性地興奮迷走神經(jīng)而抑制竇房結(jié)引起心率減慢。以及直接增強迷走神經(jīng)活性3. 減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)： 通過增強迷走神經(jīng)活性，減少房室結(jié)細胞的Ca2+內(nèi)流，從而減慢房室的傳導(dǎo)性,28,2024/3/28,4. 提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）： 通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強心苷中毒引

21、起心律失常的機制5. 縮短心房肌的不應(yīng)期,29,2024/3/28,（二）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 中毒劑量可興奮中樞催吐化學(xué)區(qū)引起嘔吐；還可興奮交感神經(jīng)中樞引起心律失常（三）利尿作用和對正常工作血管有收縮作用 對腎臟有利尿作用： ⑴增加腎血流量； ⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收,30,2024/3/28,強心苷—體內(nèi)過程

22、 幾種常用強心苷體內(nèi)過程及T1/2比較,,31,2024/3/28,【體內(nèi)過程及制劑特點】,根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序為洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K。 可表現(xiàn)如下特點： ⑴ 從口服制劑到注射劑應(yīng)用； ⑵ 從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄； ⑶ 從長效到短效,32,2024/3/28,⑷ 洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸ 地高辛的代謝有賴

23、于腸道細菌的存在，一些抗菌藥物對細菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度,33,2024/3/28,,【臨床應(yīng)用】 主要用于CHF和房撲、房顫的治療,CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強心苷，伴房顫者是最佳選擇 ⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病所致者為最佳適應(yīng)癥 ⑵對肺源性心臟病、活動性心肌炎等為相對適應(yīng)癥 ⑶對嚴(yán)重心瓣膜病、擴張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心力衰竭為禁忌癥,34,20

24、24/3/28,,心房顫動：通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動進入心室，產(chǎn)生保護心室作用。心房撲動：通過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，然后抑制房室結(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用,35,2024/3/28,【不良反應(yīng)】 治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒劑量的60%。,1.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡。可見各種類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫動。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及

25、黃、綠視癥等視覺障礙。3.胃腸道反應(yīng)：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別,36,2024/3/28,【防治措施】 停藥、補鉀，嚴(yán)重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛,【預(yù)防】 ①注意誘發(fā)因素 ②嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 ③及時發(fā)現(xiàn)中毒先兆癥狀,37,

26、2024/3/28,強心苷—用藥方法,二種方法:1．全效量加維持量法: 短期內(nèi)（1~3天）給以獲得最好療效的劑量， 稱全效量或稱洋地黃化，然后每日給予維 持量，以補充每日體內(nèi)消除量，維持療效。速給法及緩給法：1）速給法:1天內(nèi)給足全效量，繼之維持量。適用于急癥、重癥心衰需盡快控制的病人。近2周內(nèi)未用過強心苷者。,38,2024/3/28,強心苷—用藥方法,2）緩給法: 3~4天給

27、足全效量，然后給維持量。2．每日維持量法,39,2024/3/28,強心苷—用藥方法,注意事項1）應(yīng)根據(jù)病情選擇藥物及給藥方法；2）劑量個體化；3）觀察用藥反應(yīng)，調(diào)整劑量；4）生物利用度差異大。,40,2024/3/28,非苷類正性肌力藥 磷酸二酯酶（PDE）抑制藥 通過對PDEⅢ的抑制而明顯提高心肌細胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴張動、靜脈，降低心臟負荷的一類具有正性肌力和擴張血管的藥

28、物 。 代表藥有：米力農(nóng)（Milrinone) 、維司力農(nóng)（Vesnarinone)等,41,2024/3/28,1.米力農(nóng)主要用于短期靜脈給藥治療急性心衰，有正性肌力，明顯改善心收縮功能和舒張功能，緩解癥狀，提高運動耐力；抑制PDEⅢ作用與正性肌力作用呈正相關(guān)。2.維司力農(nóng)除能抑制PDEⅢ外還能激活Na+通道，促進Na+內(nèi)流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也可因增加cAMP量而促進 Ca2+內(nèi)流；增加心肌收縮成

29、分對Ca2+的敏感,42,2024/3/28,非強心苷類的正性肌力作用藥,多巴胺（dopamine） ↑DA-R和α-R、β-R而起作用 小劑量： ↑D-R，腎血流↑，排Na↑； 稍大劑量： ↑β-R ，心肌收縮力↑； 大劑量： ↑α-R，外周阻力↑ 心衰時宜用小劑量,靜點用于急性心衰。異布帕明（ibopamine） 與多巴胺相似。,43,2024/3/28,鈣拮抗藥： 臨床主要用長效鈣拮抗藥如氨