[學(xué)習(xí)]胃癌腫瘤標志物檢測

1、胃癌腫瘤標志物檢測,,,Company Logo,www.themegallery.com,Contents,Company Logo,www.themegallery.com,發(fā)展模式,正常胃黏膜—淺表性胃炎—CAG—腸上皮化生—異性增生—胃癌，伴隨著蛋白質(zhì)、酶等多種分子事件的發(fā)生。,分子標志物,（1）尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（CDX-2）正常胃黏膜上皮中CDX-2不表達，當(dāng)胃上皮細胞發(fā)生腸上皮化生時，CDX-2出現(xiàn)表達，隨著黏膜病變的進

2、展，CDX-2水平逐漸升高。且CDX-2在發(fā)生腸上皮化生細胞中的表達比異型增生和胃癌更為顯著，提示CDX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的分子標志物之一，其表達預(yù)示著胃黏膜癌變的早期事件。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（2）黏蛋白家族（mucins）部分成員與胃上皮細胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，在完全腸化的細胞中可檢出MUC2的表達，而MUC1、MUC5AC及MUC6的表達降低或缺失，而在不完全腸化的細

3、胞中發(fā)現(xiàn)了MUC2和MUC1、MUC5AC及MUC6的共表達。90%的腸上皮化生和不典型增生標本中MUC13顯著表達，而正常胃黏膜中則無表達。腸型胃癌中MUC13多集中在腺管的頂部，而彌漫型胃癌時MUC13則表達于胞漿，提示MUC13可作為腸上皮化生和早期胃癌的分子標志物。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（3）絨毛蛋白（villin）該蛋白在CAG腸上皮中表達顯著升高，并且Hp感染下可

4、誘導(dǎo)villin的表達上調(diào)，提示villin與腸型胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（4）糖蛋白87（GP87）GP87在77.8%的CAG和腸上皮化生標本中表達陽性，而正常胃黏膜為陰性。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（5）端粒酶（telomerase） 端粒活性隨著正常黏膜、慢性胃炎、腸上皮化生

5、及胃癌的疾病進展而增高，可分別在15%的腸上皮化生患者、45%的腺瘤患者及89%的胃癌患者中檢測到。在不同類型的腸上皮化生中，端粒酶在不完全腸上皮化生患者的活性明顯高于完全化患者。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（6）鳥甘酸環(huán)化酶C（GC-C）胃癌及癌旁組織中GC-C的表達陽性率分別為89%及86%，而正常胃黏膜組織中GC-C未檢出。,Company Logo,www.themega

6、llery.com,分子標志物,（7）環(huán)氧合酶-2（COX-2）COX-2在胃癌組織中呈高表達。Hp相關(guān)性CAG、腸上皮化生、異型增生及胃癌與COX-2的表達強度呈明顯相關(guān)性。隨著病程的進展，COX-2在CAG、腸上皮化生、不典型增生及胃癌中的表達依次遞增，分別為10%、37.8%、41.7%及69.5%，說明COX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子，其表達差異發(fā)生在胃黏膜病變的早期階段,Company Logo,www.themegall

7、ery.com,分子標志物,（8）胃蛋白酶原胃蛋白酶原水平的變化可在一定程度上反映胃部疾病的病程進展，正常胃黏膜、淺表性胃炎、CAG伴腸上皮化生、異型增生及胃癌中胃蛋白酶原的陽性率依次降低，且在各組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示其對疾病具有良好的診斷和篩選作用。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（9）MG7抗原（Mg7-Ag）隨著胃黏膜病變的進展，Mg7-Ag在CAG、腸上皮化生、不

8、典型增生及胃癌中的表達依次遞增，分別為12.0%、47.4%、61.1%及89.9%，其表達是胃癌發(fā)生發(fā)展的標志性分子標志物。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（10）腫瘤抑制基因P53腸上皮化生的患者中全部存在P53蛋白表達的缺失，同時還發(fā)現(xiàn)，P53基因突變特異性存在于高級別瘤變樣本中。以上結(jié)果均表明，P53的突變經(jīng)常發(fā)生在胃癌發(fā)展的晚期階段，P53分子也可作為檢測腸上皮化生的標志物

9、之一。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標志物,（11）Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病變中的表達顯著降低。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,普通型腺癌，如管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述組織學(xué)類型的混合性腺癌，常出現(xiàn)腸上皮( 表達MUC2、CDX-2 和CD10 等) 或小凹上皮( 表達MU

10、C1、MUC5AC 和MUC6 等) 表型特征，它們的診斷通常無需借助免疫組化。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌: 形態(tài)學(xué)特征與肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，分為大細胞和小細胞兩種類型，常出現(xiàn)多灶性或大量壞死，且核分裂象＞ 20 個/10 HPF?？蛇x擇CKpan、Syn、CgA、CD56 等免疫組化指標鑒別。,Company Logo,www.themegallery.co

11、m,鑒別診斷,肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP 的腺癌: 大多數(shù)病例類似于肝細胞癌，可見膽汁或胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小球; 局灶區(qū)域可見典型胃癌形態(tài)。少數(shù)病例呈高分化乳頭狀、管狀腺癌，細胞質(zhì)透亮，易誤診為普通型胃癌，并且當(dāng)胃和肝臟同時出現(xiàn)腫瘤時，鑒別診斷比較困難。需應(yīng)用免疫標志物如Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等進行鑒別，上述4 種標志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽性表達，而肝細胞癌常不表達CK19 和CDX-2。,Company

12、Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,遺傳性彌漫性胃癌( hereditary diffuse gastric cancer，HDGC) : 對于能夠滿足國際胃癌聯(lián)合會提出的臨床診斷標準的HDGC，需進行E-cadherin 的免疫組化檢測，甚至是CDH1基因突變檢測，以便篩選或確診。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,具有絨毛膜癌形態(tài)學(xué)特征的胃癌可標記β-HCG 和h

13、PL等進行確診。當(dāng)懷疑標本斷端和吻合圈有低黏附性癌細胞累及或淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移時，建議標記CKpan 幫助確診，但同時需注意排除漿膜面間皮細胞增生; 若懷疑癌細胞位于脈管內(nèi)時，可加做CD31、D2-40 加以驗證，需注意與人工假象( 由于取材等原因?qū)┙M織擠壓入脈管內(nèi)) 鑒別; 若懷疑癌組織侵犯神經(jīng)時，可標記NF 或S-100 等加以驗證。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對策略,根除Hp能促進

14、癌前病變病理組織學(xué)的改善。適量補充葉酸也可改善CAG病理組織學(xué)并減少胃癌發(fā)生。羔羊胃提取物維生素B12膠囊也被證實對CAG及腸上皮化生的組織學(xué)改善有效，顯示出較好的前景。內(nèi)鏡下切除進展至一定程度的癌前病變甚至早期癌，也能有效改善患者的轉(zhuǎn)歸。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對策略,對于HER-2 陽性胃癌患者而言與單純化療( 順鉑+ 5-FU 或卡培他濱) 相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改

15、善患者總生存期( overall survival，OS) 和無病生存期( disease-free survival，DFS) 及客觀緩解率。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對策略,血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2) 的主要作用是介導(dǎo)腫瘤血管形成信號通路。Ramucirumab ( 雷莫蘆單抗) 是一種全人源化的IgG1 單克隆抗體藥物，靶點是VEGFR2 的胞外區(qū)，阻滯VEGF 配體的

16、相互作用，抑制受體激活。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對策略,表皮生長因子受體(EGFR) ( 又稱HER1) 是人類表皮生長因子受體家族成員之一。胃癌中EGFR 基因突變罕見，而常表現(xiàn)為基因擴增或蛋白過表達。最近，有研究發(fā)現(xiàn)EGFR 免疫組化++/+++的胃癌患者很可能富集從EGFR 靶向單克隆抗體( 尼妥珠單抗) 中獲益的胃癌患者。,Company Logo,www.themegalle

17、ry.com,預(yù)后,Ki-67 是一種細胞核抗原，非G0和G1期細胞均可表達，常用于評價腫瘤細胞的增殖活性。細胞毒性化療藥物只對進入細胞分裂周期( G1、S、G2和M 期) 的腫瘤細胞有效，Ki-67 陽性率高意味著更多癌細胞進入細胞分裂周期且有可能對化療藥物治療更有效。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,胃癌細胞如果出現(xiàn)細胞質(zhì)CD133 陽性，那么這些細胞就具有很高的惡性生物學(xué)行為，且與腫瘤進展

18、、化療耐藥、復(fù)發(fā)以及較差預(yù)后均有關(guān)系。因此，胃癌細胞的細胞質(zhì)呈CD133 陽性可能有助于患者預(yù)后預(yù)測。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,CDH1 基因是一種腫瘤抑制基因，其編碼的E-cadherin跨膜糖蛋白與細胞之間黏附和上皮分化有關(guān)。該基因突變與HDGC 和散發(fā)性胃癌的發(fā)生和進展有關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,中國胃癌人群中E-cadheri

19、n 異常表達比例約為46%，E-cadherin 失表達是胃癌患者的獨立預(yù)后因素，原發(fā)癌陽性/轉(zhuǎn)移癌陰性者比二位點均陽性者預(yù)后更差。E-cadherin 陰性/β-catenin 核陽性常與胃癌組織分化差、黏附性丟失、浸潤能力強、腫瘤進展、預(yù)后差等相關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,總結(jié),低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要標記Syn、CgA、CD56 和Ki-67 等; 肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP 的胃癌需標

20、記Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等; 絨毛膜癌需要標記β-HCG 等。,Company Logo,www.themegallery.com,總結(jié),在胃癌治療和預(yù)后方面，強烈推薦進行常規(guī)HER-2和Ki-67 等胃癌相關(guān)標志物的免疫組化檢測; 對于具有潛在臨床應(yīng)用價值的分子靶向標志物如MET、VEGFR2和EGFR 等可酌情選擇進行免疫組化檢測。CD133作為富集胃癌干細胞的標志物，能夠反映胃癌的生物學(xué)性狀和患