從優(yōu)秀到卓越2010他汀安全性新探索

1、從優(yōu)秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索,切勿傷害：醫(yī)學倫理的基本原則之一,國際公認的醫(yī)學倫理的基本原則：尊重自主切勿傷害醫(yī)療行善公平正義,醫(yī)療技術本身存在兩重性，任何醫(yī)療措施都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來。醫(yī)務人員應恪守不傷害原則，把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。,他汀用于冠心病患者總體安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,2008強化他汀治療薈萃分析：入選2007年7月前發(fā)表的7項隨機對照研

2、究，這些研究均使用不同種類或不同治療強度的他汀，共入選29,395名患者。比較不同強度他汀治療的療效和安全性,事件風險（OR）（95%CI）,（0.90-2.06),（0.29-3.24),（1.55-2.67),（0.11-32.13),（0.76-0.83),（0.98-1.63),（1.06-1.42),（0.85-0.99),（2.30-7.44),（0.98-1.83),隨著他汀安全性證據(jù)不斷積累不同他汀的安全性差異日益凸顯

3、,遵循“切勿傷害”原則，如何選擇獲益更多且安全性更好的他汀？,從優(yōu)秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索,GREACE 肝功能亞組(立普妥),肝臟,SEARCH研究(辛伐他汀),肌肉,PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs. 立普妥),腎臟,他汀總體肝臟安全性良好,他汀引起嚴重肝酶升高的發(fā)生率低,,,他汀引起的孤立性肝源性轉氨酶升高 ≠ 肝臟損害,,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,美國脂

4、質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估工作組： “只有轉氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉氨酶升高原因不明，可能為肝細胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動力學效應?！?,,他汀相關肝酶異常預后良好,他汀相關肝酶異常,減量/停藥,肝酶多能恢復正常,,即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常),肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道,,使用大劑

5、量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關,2010立普妥在肝酶輕度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亞組分析,Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,入選患者 (n=437),主要終點：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點：他汀對肝酶異?；颊叩母喂δ芎蚭G

6、FR的影響,CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高<3 ×ULN 主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD, 超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常,他?。ㄖ饕橇⑵胀祝㎞=227,未給予他汀治療N=210,治療3年,結果：立普妥顯著降低NAFLD患者的心血管終點事件,Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S

7、0140-6736(10)61272-X.,心血管終點事件數(shù)/100病人年,肝功能受損組,肝功能正常組,,,未接受他汀,接受他汀（主要是立普妥）,39%（p<0.001）,68%（p<0.001）,心血管終點事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,This study is the first to show an additional benefits

8、 of reducing cardiovascular events in patients with abnormal liver-function tests. 首個在肝功能異?；颊咧凶C實他汀治療能進一步降低心血管事件的研究,立普妥顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能,Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,月,,0

9、 6 12 18 24 30 36,月,γ-谷氨酰轉移谷丙轉氨酶谷草轉氨酶,肝酶水平降低,與基線相比，三組P<0.0001,,立普妥治療組(n=227),他汀未治療 (n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,可能的機制,他汀使NAFLD患者肝功能改善機制尚不明確

10、，可能與下列原因有關： 通過抑制VLDL apoB的過量產(chǎn)生，改善肝臟的胰島素敏感性 降低晚期糖基化終產(chǎn)物形成，這對肝臟有確切的保護作用 通過肝細胞對蛋白質(zhì)雙牛兒基的抑制作用，降低IL-6誘導的CRP合成,Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7: 234–38

11、,針對GREACE肝功能亞組，Lancet 同期述評：處方他汀無需監(jiān)測肝功能,大部分醫(yī)生認為他汀治療需要監(jiān)測肝功能是源于產(chǎn)品說明書，醫(yī)藥公司應該有勇氣要求刪除說明書中的該項內(nèi)容，F(xiàn)DA也應予以支持,10-30%需要他汀治療的NAFLD患者由于監(jiān)測肝功能發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高而延誤了他汀治療，這意味著這部分心血管事件高風險人群將無法得到預防,Published Online November 24, 2010 DOI:10.1016/S0140

12、-6736(10)62142-3,GREACE 肝功能亞組(立普妥),肝臟,SEARCH研究(辛伐他汀),肌肉,PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs. 立普妥),腎臟,從優(yōu)秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索,他汀治療發(fā)生嚴重肌肉不良事件病例罕見,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關,患者因素（肌病易感）,老年過量運動

13、體重過低過量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10 酶等）……,他汀藥物因素,他汀藥代動力學他汀與其他藥物相互作用……,Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. [Early Online],,2001年，西立伐他?。ò菟雇ぃ┰驀乐丶∪獠涣际录肥?2010年SEARCH研究： 大劑量辛伐他汀未能顯著降低

14、心血管事件，但顯著增加了肌病風險,(0.03%),P<0.0001,肌病患者人數(shù),(n=6,031),(n=6,033),其中橫紋肌溶解：辛伐他汀80mg 7例辛伐他汀20mg 0例,Lancet. 2010; 376(9753): 1658–1669.,大型隨機雙盲對照研究，評估大劑量辛伐他汀能否更多獲益入選12,604名心梗患者，隨機給予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，隨訪6.7年主要終點：主要血管事件

15、，包括冠脈死亡、心梗、卒中或動脈血管重建,2010年FDA和SFDA相繼對辛伐他汀肌肉安全性提出警告,國家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風險,……對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險，要求患者出現(xiàn)非預期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過2

16、0mg，當日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風險。當存在此相互作用風險時，處方醫(yī)師應考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。,管理他汀肌肉安全性：美國FDA給出的辛伐他汀使用限制,服用下列藥物時不要使用辛伐他汀:,服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過10mg,伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮,服用下列藥物時使用辛伐他汀不要超過20mg,吉非羅齊環(huán)孢菌??素達那唑,服用下列藥物時使用辛

17、伐他汀不要超過40mg,胺碘酮 維拉帕米,地爾硫卓,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,他汀肌肉安全性：選用安全性證據(jù)豐富的他汀,對44項立普妥高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實，立普妥肌肉安全性良好,最常見的肌肉不良反應為肌痛(4%)無治療

18、相關的肌病和橫紋肌溶解病例發(fā)生僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀,Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676,立普妥80mg肌肉安全性與10mg相當,入選49項立普妥研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較立普妥10mg和80mg在治療相關不良反應、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性,肌痛發(fā)生率（%）,CK>10XULN的患者比例：立普妥10mg：0

19、立普妥80mg：2(0.06%),(n=7258),(n=4798),Am J Cardiol 2006;97:61–67,GREACE 肝功能亞組(立普妥),肝臟,SEARCH研究(辛伐他汀),肌肉,PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs. 立普妥),腎臟,從優(yōu)秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索,主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52

20、周的GFR改變,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,2010腎臟安全性觀察：PLANET研究 比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響,,,,,,,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,,,

21、,,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,對尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，瑞舒伐他汀40mg無顯著變化,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583

22、,,eGFR改變 (mL/min),,-8,-6,-4,-2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P?0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,對腎功能的影響：立普妥40/80mg組不顯著影響腎功能，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降,,,,Drug Discovery Today 2

23、006; 11(9):458-464,分子結構中的磺酰胺基團和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結晶，可能導致藥物在腎小管蓄積，及遠端腎小管上皮細胞內(nèi)涵體酸化障礙,不同他汀對腎臟影響的差異機制不清,進行腎功能分析的患者群只有具有完整腎功能數(shù)據(jù)（基線和入選后至少檢測1次血清肌酐）的患者才能入選針對血肌酐無排除標準腎病綜合征患者除外,立普妥10 mg,立普妥10 mg (n=4829)1505 名基線

24、CKD患者(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)3324 名基線eGFR正?；颊?(eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2),雙盲期 n=10,001腎功能數(shù)據(jù)完整患者n=9656,*包括腎功能正常和輕微受損（2期）的患者,立普妥80 mg (n=4827)1602名基線CKD 患者 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2)3225名基線eGFR 正?；颊?(eGFR ≥60

25、mL/min/1.73 m2),基線,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,開放導入期n=15,464,篩選和洗脫期n=18,469,TNT-腎功能亞組：大規(guī)模人群中評價立普妥對腎功能的影響,MDRD評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估(mL/min),P<0.0001,(?

26、 5.6%),(? 8.3%),P<0.0001,(? 1.4%),(? 3.3%),,,,,,0,2,4,6,8,與基線相比的變化,,立普妥10 mg (n=3977),,立普妥80 mg (n=3988),10,eGFR,TNT-腎功能亞組：立普妥改善腎功能，強化治療作用更顯著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,,,,,TNT-腎功能亞組：

27、臨床實踐意義?,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,腎功能減退與年齡相關,,冠心病患者eGFR每5 年減少6.7 mL/min/1.73 m2,,5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會減退，這種改善仍具有重要的臨床意義,避

28、免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊如必需使用，要指導臨床調(diào)整藥物劑量盡量選擇有腎臟保護作用的他汀，如立普妥,CHD患者應關注腎功能選擇對腎臟有保護作用的他汀,CHD患者常常存在腎功能不全(CKD),TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達31% ACS-PCI術后患者腎功能不全發(fā)生率高達60%以上,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 霍勇,

29、何華. 北京大學學報;2007,39(6):624-629,對CHD合并CKD的患者的他汀治療,,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,總結（一）,他汀治療總體安全良好從優(yōu)秀到卓越，2010探索不同他汀安全性：,GREACE 亞組：立普妥改善輕度肝損傷患者肝功能,SEARCH：辛伐他汀80mg肌肉安